Medisinen drives fremover av tvil
Tilsvar til Lars Liens svar på kronikken Psykiatri på billigsalg.
NPF HAR GITT velbegrunnede svar på mine innvendinger og skuffelser over foreningen den siste tiden. Det tegnes også et mye videre og forlokkende bilde av psykiaterrollen enn det som fremkom i pilleskam-kronikken(1).
Angående belegg for antidepressivas effekt viser de til Cipriani et al 2018(2). Dette er etter min mening noe av den beste forskningen som er gjort på disse legemidlene. De har blant annet henvendt seg til samtlige legemiddelselskaper som markedsfører antidepressiva og bedt om å få utlevert upublisert materiale og skrinlagte studier, for å gjøre et samvittighetsfullt og rettferdig anslag av antidepressivas effekt. Dette har jo vært noe av kritikken mot forskningen på feltet, nemlig at litteraturen lider av enorm publikasjonsbias, så det er prisverdig gjort av forskerne. De finner at alle inkluderte antidepressiva har signifikant større effekt enn placebo, i deres utvalg, så det er ikke rart NPF lenker til nettopp denne.
Selv om Cochrane virker som et hår i suppa om dagen for både antidepressiva og sentralstimulerende, tror jeg ingen ville vært foruten vaktbikkjene.
Noe jeg tror de ikke har fått med seg er at det er nettopp denne studien Cochrane tok for seg, og langt på vei nedsablet.(3) Det var akkurat dette materialet de gjorde en reanalyse av, og konkluderte som jeg henviste til sist, med at «feilaktige konklusjoner om antidepressivas effekt kan hindre pasienter å søke andre løsninger (…)». Ikke bare regnet de omkring halvparten av de inkluderte studiene for å lide av «høy risiko for bias», men de fant en lang rekke andre problemer. Det er verdt å nevne at Cochrane har så høye krav til metode at nærmest ingen studier innfrir deres krav til «lav risiko for bias». En kan nesten argumentere for at måten vi utfører studier på automatisk innebærer høy risiko for bias, om vi skal følge Cochranes standarder, og at den derfor nærmest blir overflødig. Samtidig bør vi kanskje være glade for at Cochrane opprettholder denne høye standarden, så forskningen alltid har idealet å strekke seg mot.
EFFEKT. Videre påpekte de at det var merkelig at Cipriani et al mente effekten var betydelig, når andre hadde funnet høyere effekt, og regnet den som «beskjeden» (Kirsch et al 2008, Turner et al 2008). De påpeker videre svakheten ved de fleste studiene på antidepressiva, også Ciprianis, at det rekrutteres pasienter som allerede er etablert på antidepressiva. Placebo-armen av studiene lages ofte ved å be en randomisert gruppe om å bråseponere legemidlene. I en nyere studie som vitner om antidepressiva-effekt, Kishi et al 2022, er de åpne om at 7 av de 32 inkluderte studiene lagde placebo-armen slik, og i 15 av de andre studiene vet de ikke noe om seponeringsdetaljene i det hele tatt. Så i opptil 22 av 32 studier vil åpenbare seponeringsreaksjoner tolkes som forverring av placebo-tabletten! Om en slutter dag 0 på AD og begynner på placebo dag 1, kan ubehag og drop out skyldes seponeringsreaksjoner, og det er påfallende at det særlig er kvalme som er årsak til drop out i placebo-gruppen, når dette antakelig bare er ubehag knyttet til bråseponering antidepressiva. Ifølge Cochrane vil nevnte bias, metodeproblemer og klinisk irrelevant effekt i sum gjøre at denne studien ikke bør informere klinisk praksis. «In the light of our findings, the review should not inform clinical practice. Second, our reanalysis has highlighted the need for a radical change in the way antidepressant trials are being conducted, reported and interpreted.»
Angående tiltroen i befolkningen til disse legemidlene, tror jeg mange fortsatt har tillit og respekt for fagfolk og deres meninger. Videre har mange før meg vært inne på at det er en hunger i befolkningen etter ytre forklaringer, som jo løsninger som legemidler impliserer. Ingen bruker det faktum at folk strømmet til kurbadene eller blodiglene som argument for at det fungerte.
Det stormet rundt serotonin-hypotesens angivelige død i fjor(4), mens noen mente dette var å slå inn åpne dører(5) og påpekte at dette har vi visst i 30 år. Det er likevel bemerkelsesverdig at dersom serotonin-hypotesen var skrinlagt, erkjenner vi at vi gir SSRI tross at vi ikke aner hvordan de virker. Eller i klartekst: vi øker serotonin-nivåene i synapsene, endrer reseptormengde og sensitivitet, men vi tror ikke på serotonin-hypotesen. Dette vil langt på vei gjelde for antipsykotika også, så at vi ikke kjenner virkningsmekanismen må ikke nødvendigvis hindre oss i å benytte effektive legemidler. Men tiden er kanskje moden for å legge de rene serotonin-preparatene langt bak i køen.
ÅPENHET. Vi kan likevel benytte enkelte antidepressiva så lenge vi er åpne om usikkerhet knyttet til effekt, eller at det rett og slett er svakheter ved randomiserte kontrollerte studier knyttet til overførbarhet til virkeligheten. Det kan rett og slett være at enkelte mer stimulerende antidepressiva gitt til riktig pasient, kan virke kjempegodt, men det lar seg vanskelig fange opp i store metaanalyser. Derfor trenger vi dyktige klinikere til denne skreddersømmen, da roboter eller chatGPT vil se seg blind på uoverførbare metaanalyser.
Uansett om det er livet som bringer med seg naturlige årsaker til å være deprimert, vil jo selve depresjonen nedfelles biologisk i pasienten. Derfor kan enkelte antidepressiva istandgjøre pasienten til å håndtere psykososiale stressorer. Balansegangen her er viktig, for som Cochrane er inne på, må ikke legemiddel-tiltro gjøre oss blinde. Har vi bare hammer, blir alt spiker og så videre. Kunsten å formidle dette tror jeg mange fastleger klarer, og så er det kanskje psykiatrien som har en vei å gå.
Det er likevel urovekkende at Ormel et al undrer seg over om oppblåste effekter og manglende overførbarhet kan forklare behandlingens manglende påvirkning på forekomsten av depresjon(6). Det er mer tillitsvekkende å være åpen om tvil, og likevel stå inne for en faglig beslutning, enn å prøve å be dissidenter om å tie eller innordne seg under en dogmatisk fane – selv om intensjonen er aldri så god, for eksempel stigmareduksjon. Helsemyndigheter var åpne om usikkerhet knyttet til pandemihåndtering, men kunne likevel fatte beslutninger som folk etterlevde. Medisinen drives fremover av tvil, og selv om Cochrane virker som et hår i suppa om dagen for både antidepressiva og sentralstimulerende, tror jeg ingen ville vært foruten vaktbikkjene. Fordelen er at vi blir stimulert til å ta i bruk hele medisinen, og ikke se oss blind på legemidlene.
1. forening Np. Pilleskam i psykiatrien er et alvorlig samfunnsproblem. 2023.
2. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al. Comparative Efficacy and Acceptability of 21 Antidepressant Drugs for the Acute Treatment of Adults With Major Depressive Disorder: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Focus (Am Psychiatr Publ). 2018;16(4):420-9.
3. Munkholm K, Paludan-Muller AS, Boesen K. Considering the methodological limitations in the evidence base of antidepressants for depression: a reanalysis of a network meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(6):e024886.
4. Linn S. Det enkleste er en pille? 2022 [Available from: https://www.dagsavisen.no/debatt/kommentar/2022/07/23/det-enkleste-er-en-pille/.
5. Jørgen B. Nei, antidepressiver hjelper mange 2022 [Available from: https://www.dagsavisen.no/debatt/2022/08/02/nei-antidepressiver-hjelper-mange/.
6. Ormel J, Hollon SD, Kessler RC, Cuijpers P, Monroe SM. More treatment but no less depression: The treatment-prevalence paradox. Clin Psychol Rev. 2022;91:102111.
