Ut med tamoxifen?
Seks måneders kjemoterapi - etterfulgt av fem år med tamoxifen - halverer risikoen for å dø av brystkreft i et 15 års perspektiv. Nå viser nye studier at aromatasehemmere er bedre enn tamoxifen.
Denne artikkelen er mer enn 10 år gammel.
Ved tidlig brystkreft oppdages sykdommen i brystet og eventuelt i lokale lymfeknuter, og all oppdaget sykdom kan derfor fjernes kirurgisk.
Kvinnene forblir imidlertid i risikosonen for lokalt tilbakefall og spredning. Et av de store medisinske fremskritt de siste tiårene har vært at tilleggsbehandling kan redusere denne faren i betydelig grad.
Samarbeid
I et enestående samarbeid verden over samles alle data for alle kvinner med brystkreft som har vært rekruttert til randomiserte forsøk (1). Det gjør det mulig, ved hjelp av meta-analyser, å få mer presis og pålitelig informasjon om langtidsutsiktene med og uten adjuvant behandling. Dette samarbeidet har pågått i mer enn tyve år. Det omfatter mer enn 200 forsøk med informasjon fra cirka 150.000 kvinner - og gjør at vi nå begynner å få et livstidsbilde av sykdomsrisikoen blant kvinner med brystkreft. Kjemoterapi
Vi vet eksempelvis at antracyklin-basert polykjemoterapi i seks måneder reduserer den årlige dødsraten av brystkreft med om lag 38 prosent (feilmargin på cirka 28-48 prosent) for kvinner yngre enn 50 år ved diagnosetidspunktet, og om lag 20 prosent (feilmargin på 12-28 prosent) for dem i alderen 50 til 69 år. Reduksjonen er temmelig uavhengig av bruken av tamoxifen, østrogenreseptorstatus, lymfeknuteaffeksjon eller andre tumorkarakteristika. Denne formen for kjemoterapi er tydelig bedre enn metotrexat-baserte regimer. Tamoxifen
I tillegg har tamoxifen vært en hjørnestein i supplerende behandling for kvinner med østrogensensitive svulster. Fordeling til om lag fem års behandling med tamoxifen reduserer årlig risiko for å dø av brystkreft med 31 prosent (feilmargin ca. 25-37 prosent) uavhengig av annen behandling, alder og tumorkarakteristika. Fem års behandling er tydelig bedre enn ett til to år med tamoxifen. Dette betyr at for middelaldrende kvinner med østrogenpositiv sykdom; den vanligste formen for brystkreft, vil dødelighetsratene for brystkreft gjennom de første 15 årene minst halveres etter seks måneders behandling med kjemoterapi, etterfulgt av fem år med tamoxifen. Nytt alternativ
Aromatasehemmere er et relativt nytt tilbud på legemiddelmarkedet. De hemmer den perifere konvertering (aromatisering) av androgen til østrogen, som hos postmenopausale kvinner utgjør den viktigste produksjon av østrogen. Anastrozol i døgndose 1 mg har hos postmenopausale kvinner redusert østradiolkonsentrasjonene med mer enn 80 prosent. Nye funn
Bør aromatasehemmere være et supplement eller alternativ til tamoxifen, og eventuelt når bør man skifte fra det ene til det andre? Dette er et påtrengende viktig spørsmål for kvinner med brystkreft - og deres leger. Et svar er nå avlevert i form av et randomisert forsøk, som kommer til å få avgjørende innflytelse på behandlingspraksis verden over. I august i år rapporterte Kaesz og kolleger i The Lancet om to forsøk, der det å bytte til aromatasehemmeren anastrozol etter to år med tamoxifen, førte til en 40 prosent reduksjon i sjansen for tilbakefall - sammenliknet med å fortsette med tamoxifen i fem år (2). 3224 pasienter var inkludert. Det primære utfallsmål var overlevelse uten å få lokalt tilbakefall, fjernmetastaser eller kreft i det andre brystet. Ved median oppfølgingstid 28 måneder etter avsluttet initial tamoxifenbehandling var risikoen for en slik hendelse tydelig lavere i gruppen som byttet til anastrozol (67 hendelser blant 1618 kvinner på anastrozol - mot 110 hendelser blant 1606 kvinner som fortsatte med tamoxifen). Heldigvis overlever de fleste pasienter og den absolutte risikoreduksjon er derfor ikke større enn 3% i løpet av tre år. Støtter tidligere funn
Dette viktige resultatet føyer seg til andre lignende funn. Aromatasehemmere har vist seg å være bedre enn tamoxifen når behandling blir initiert rett etter kirurgisk behandling (3,4) og etter 2-3 års behandling med tamoxifen (5,6). Letrozol og anastrozol har også vist seg bedre enn placebo etter fem år med tamoxifen (7,8). Aromatasehemmer gir mindre toksisitet enn tamoxifen, med færre uønskede gynekologiske og tromboemboliske hendelser samt færre plager med hetetokter. De øker imidlertid risikoen for frakturer og leddsmerter, vaginal tørrhet og dyspareuni. Det synes å være små forskjeller mellom de ulike aromatasehemmerne. Viktige forsøk
De fleste kvinnene som til nå har vært med i forsøkene, var postmenopausale. Aromatasehemmere er foreløpig ikke aktuelt for premenopausale kvinner (skal det brukes, må ovariefunksjonen hemmes). Det pågår viktige forsøk med andre legemidler for å begrense resistens mot aromatasehemmere. To pågående forsøk som ventes å rapportere resultatene i 2008, vil ytterligere bidra til å avklare den ideelle sekvens og varighet av adjuvant hormonbehandling. Litteratur: - Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet; 365: 1687-1717. - Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years´ adjuvant tamoxifen: combined result of ABSCG trial8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366: 455-62. - The ATAC Trialists´ Group Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years´ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60-2. - BIG1-98: Randomized double-blind phase III study to evaluate letroozole (L) vs. tamoxifen (T) as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23: 6S (abstr). - The Intergroup Exemestane Study: a randomised trial in postmenopausal patients with early breast cancer who remain disease-free after two years of tamoxifen - updated survival analysis. Breast Cancer Res Treat 2004; 88: S7 (abstr). - Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer. Preliminary results of the Italian Tamoxifen Anastrozole (ITA) trial .J Clin Oncol 2005; published online July 11, DOI: 10-1200/JCO.2005.04.120. - Updated analysis of the NCIC CTG MA.17 randomized placebo (P) controlled trial of letrozole (L) after five years of tamoxifen in postmenopausal women with early stage breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22: 847(abstr). - Extended adjuvant treatment with anastrozole: results from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a (ABCSG-6a). Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23: 10S(abstr).
Klinisk kommentar: Norske anbefalinger Av Erik Wist, professor ved Onkologisk avdeling, Ullevål universitetssykehus. Leder av Norsk Bryst Cancer Gruppe ALLEREDE 1. MARS i år vedtok Norsk Bryst Cancer Gruppe (NBCG) å endre anbefalingene for adjuvant endokrin behandling hos postmenopausale kvinner. NBCG mener det er et klart grunnlag for å inkludere aromatasehemmere (AI) i adjuvant behandling av postmenopausale kvinner. NBCG er imidlertid av den mening at tamoxifen har noen gunstige effekter det kan være verdt å ta vare på. Dette gjelder lav risiko for osteoporose og muligens fordelaktige kardiovaskulære effekter. Gruppen anbefaler at pasienter får tamoxifen i to år før det skiftes til AI i 3 år. De som har fått tamoxifen i mer enn to år og fremdeles benytter dette (tamoxifen i 2-5 år), bør få tilbud om AI i ytterligere tre år. Imidlertid er det slik at pasienter med Her-2 positive tumores (IHC 3+ eller FISH pos) som har en suboptimal effekt av tamoxifen, skal benytte AI i fem år istedenfor tamoxifen helt fra starten av. Nyanser
Det kan tenkes at det er nyanseforskjeller på de tre aromatasehemmerne som er på markedet med hensyn til effekt og med hensyn til bivirkninger, men NBCG har valgt å sidestille alle AI. Anbefalingene
- NBCG mener det er et klart grunnlag for å inkludere AI i adjuvant behandling av postmenopausale kvinner. Manglende langtids-observasjon og enkelte gunstige effekter av tamoxifen (på ben og mulig cardiovasculært) taler for en konservativ holdning til implementering av AI. - NBCG anbefaler at pasienter får tamoxifen i 2 år før det skiftes til AI i 3 år. - De som har fått tamoxifen i mer enn to år og fremdeles benytter dette (tam i 2-5 år), bør få tilbud om AI i ytterligere tre år. - Pasienter med Her-2 positive tumores (IHC 3+ eller FISH pos) (redusert effekt av tam) skal benytte AI i 5 år istedenfor Tam (fra start av adjuvant). Dersom de har oppstartet tam, skiftes dette ut med AI umiddelbart. - I utgangspunktet sidestilles alle AI. - Alle som benytter AI, bør bruke Vitamin D og Calcium daglig. Osteopeni, osteoporose og frakturhyppighet øker ved bruk av AI. Dette gjør at alle pasienter skal få utført BMD-måling ved oppstart av AI, etter et år og deretter hvert annet år inntil AI seponeres. Osteopeni/osteoporose, på et hvilket som helst tidspunkt, skal føre til oppstart av bifosfonatbehandling. Forsiktighetsregler/kontraindikasjoner
Ved disposisjon for DVT/LE bør AI uansett ansvendes istedenfor Tamoxifen. Vi har ennå ikke sikre data på cardiovasculær mortalitet på AI, men da det er observert flere slike i både BIG- og IES-studiene, er det grunnlag for forsiktighet ved bruk hos pasienter med høy risiko for cardiovasculær sykdom. Behandlingsalgoritmen finnes på http://www.nbcg.net/filer/43.pps. Opphav:
I et enestående samarbeid verden over samles alle data for alle kvinner med brystkreft som har vært rekruttert til randomiserte forsøk (1). Det gjør det mulig, ved hjelp av meta-analyser, å få mer presis og pålitelig informasjon om langtidsutsiktene med og uten adjuvant behandling. Dette samarbeidet har pågått i mer enn tyve år. Det omfatter mer enn 200 forsøk med informasjon fra cirka 150.000 kvinner - og gjør at vi nå begynner å få et livstidsbilde av sykdomsrisikoen blant kvinner med brystkreft. Kjemoterapi
Vi vet eksempelvis at antracyklin-basert polykjemoterapi i seks måneder reduserer den årlige dødsraten av brystkreft med om lag 38 prosent (feilmargin på cirka 28-48 prosent) for kvinner yngre enn 50 år ved diagnosetidspunktet, og om lag 20 prosent (feilmargin på 12-28 prosent) for dem i alderen 50 til 69 år. Reduksjonen er temmelig uavhengig av bruken av tamoxifen, østrogenreseptorstatus, lymfeknuteaffeksjon eller andre tumorkarakteristika. Denne formen for kjemoterapi er tydelig bedre enn metotrexat-baserte regimer. Tamoxifen
I tillegg har tamoxifen vært en hjørnestein i supplerende behandling for kvinner med østrogensensitive svulster. Fordeling til om lag fem års behandling med tamoxifen reduserer årlig risiko for å dø av brystkreft med 31 prosent (feilmargin ca. 25-37 prosent) uavhengig av annen behandling, alder og tumorkarakteristika. Fem års behandling er tydelig bedre enn ett til to år med tamoxifen. Dette betyr at for middelaldrende kvinner med østrogenpositiv sykdom; den vanligste formen for brystkreft, vil dødelighetsratene for brystkreft gjennom de første 15 årene minst halveres etter seks måneders behandling med kjemoterapi, etterfulgt av fem år med tamoxifen. Nytt alternativ
Aromatasehemmere er et relativt nytt tilbud på legemiddelmarkedet. De hemmer den perifere konvertering (aromatisering) av androgen til østrogen, som hos postmenopausale kvinner utgjør den viktigste produksjon av østrogen. Anastrozol i døgndose 1 mg har hos postmenopausale kvinner redusert østradiolkonsentrasjonene med mer enn 80 prosent. Nye funn
Bør aromatasehemmere være et supplement eller alternativ til tamoxifen, og eventuelt når bør man skifte fra det ene til det andre? Dette er et påtrengende viktig spørsmål for kvinner med brystkreft - og deres leger. Et svar er nå avlevert i form av et randomisert forsøk, som kommer til å få avgjørende innflytelse på behandlingspraksis verden over. I august i år rapporterte Kaesz og kolleger i The Lancet om to forsøk, der det å bytte til aromatasehemmeren anastrozol etter to år med tamoxifen, førte til en 40 prosent reduksjon i sjansen for tilbakefall - sammenliknet med å fortsette med tamoxifen i fem år (2). 3224 pasienter var inkludert. Det primære utfallsmål var overlevelse uten å få lokalt tilbakefall, fjernmetastaser eller kreft i det andre brystet. Ved median oppfølgingstid 28 måneder etter avsluttet initial tamoxifenbehandling var risikoen for en slik hendelse tydelig lavere i gruppen som byttet til anastrozol (67 hendelser blant 1618 kvinner på anastrozol - mot 110 hendelser blant 1606 kvinner som fortsatte med tamoxifen). Heldigvis overlever de fleste pasienter og den absolutte risikoreduksjon er derfor ikke større enn 3% i løpet av tre år. Støtter tidligere funn
Dette viktige resultatet føyer seg til andre lignende funn. Aromatasehemmere har vist seg å være bedre enn tamoxifen når behandling blir initiert rett etter kirurgisk behandling (3,4) og etter 2-3 års behandling med tamoxifen (5,6). Letrozol og anastrozol har også vist seg bedre enn placebo etter fem år med tamoxifen (7,8). Aromatasehemmer gir mindre toksisitet enn tamoxifen, med færre uønskede gynekologiske og tromboemboliske hendelser samt færre plager med hetetokter. De øker imidlertid risikoen for frakturer og leddsmerter, vaginal tørrhet og dyspareuni. Det synes å være små forskjeller mellom de ulike aromatasehemmerne. Viktige forsøk
De fleste kvinnene som til nå har vært med i forsøkene, var postmenopausale. Aromatasehemmere er foreløpig ikke aktuelt for premenopausale kvinner (skal det brukes, må ovariefunksjonen hemmes). Det pågår viktige forsøk med andre legemidler for å begrense resistens mot aromatasehemmere. To pågående forsøk som ventes å rapportere resultatene i 2008, vil ytterligere bidra til å avklare den ideelle sekvens og varighet av adjuvant hormonbehandling. Litteratur: - Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet; 365: 1687-1717. - Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years´ adjuvant tamoxifen: combined result of ABSCG trial8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366: 455-62. - The ATAC Trialists´ Group Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years´ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60-2. - BIG1-98: Randomized double-blind phase III study to evaluate letroozole (L) vs. tamoxifen (T) as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23: 6S (abstr). - The Intergroup Exemestane Study: a randomised trial in postmenopausal patients with early breast cancer who remain disease-free after two years of tamoxifen - updated survival analysis. Breast Cancer Res Treat 2004; 88: S7 (abstr). - Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer. Preliminary results of the Italian Tamoxifen Anastrozole (ITA) trial .J Clin Oncol 2005; published online July 11, DOI: 10-1200/JCO.2005.04.120. - Updated analysis of the NCIC CTG MA.17 randomized placebo (P) controlled trial of letrozole (L) after five years of tamoxifen in postmenopausal women with early stage breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22: 847(abstr). - Extended adjuvant treatment with anastrozole: results from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a (ABCSG-6a). Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23: 10S(abstr).
Klinisk kommentar: Norske anbefalinger Av Erik Wist, professor ved Onkologisk avdeling, Ullevål universitetssykehus. Leder av Norsk Bryst Cancer Gruppe ALLEREDE 1. MARS i år vedtok Norsk Bryst Cancer Gruppe (NBCG) å endre anbefalingene for adjuvant endokrin behandling hos postmenopausale kvinner. NBCG mener det er et klart grunnlag for å inkludere aromatasehemmere (AI) i adjuvant behandling av postmenopausale kvinner. NBCG er imidlertid av den mening at tamoxifen har noen gunstige effekter det kan være verdt å ta vare på. Dette gjelder lav risiko for osteoporose og muligens fordelaktige kardiovaskulære effekter. Gruppen anbefaler at pasienter får tamoxifen i to år før det skiftes til AI i 3 år. De som har fått tamoxifen i mer enn to år og fremdeles benytter dette (tamoxifen i 2-5 år), bør få tilbud om AI i ytterligere tre år. Imidlertid er det slik at pasienter med Her-2 positive tumores (IHC 3+ eller FISH pos) som har en suboptimal effekt av tamoxifen, skal benytte AI i fem år istedenfor tamoxifen helt fra starten av. Nyanser
Det kan tenkes at det er nyanseforskjeller på de tre aromatasehemmerne som er på markedet med hensyn til effekt og med hensyn til bivirkninger, men NBCG har valgt å sidestille alle AI. Anbefalingene
- NBCG mener det er et klart grunnlag for å inkludere AI i adjuvant behandling av postmenopausale kvinner. Manglende langtids-observasjon og enkelte gunstige effekter av tamoxifen (på ben og mulig cardiovasculært) taler for en konservativ holdning til implementering av AI. - NBCG anbefaler at pasienter får tamoxifen i 2 år før det skiftes til AI i 3 år. - De som har fått tamoxifen i mer enn to år og fremdeles benytter dette (tam i 2-5 år), bør få tilbud om AI i ytterligere tre år. - Pasienter med Her-2 positive tumores (IHC 3+ eller FISH pos) (redusert effekt av tam) skal benytte AI i 5 år istedenfor Tam (fra start av adjuvant). Dersom de har oppstartet tam, skiftes dette ut med AI umiddelbart. - I utgangspunktet sidestilles alle AI. - Alle som benytter AI, bør bruke Vitamin D og Calcium daglig. Osteopeni, osteoporose og frakturhyppighet øker ved bruk av AI. Dette gjør at alle pasienter skal få utført BMD-måling ved oppstart av AI, etter et år og deretter hvert annet år inntil AI seponeres. Osteopeni/osteoporose, på et hvilket som helst tidspunkt, skal føre til oppstart av bifosfonatbehandling. Forsiktighetsregler/kontraindikasjoner
Ved disposisjon for DVT/LE bør AI uansett ansvendes istedenfor Tamoxifen. Vi har ennå ikke sikre data på cardiovasculær mortalitet på AI, men da det er observert flere slike i både BIG- og IES-studiene, er det grunnlag for forsiktighet ved bruk hos pasienter med høy risiko for cardiovasculær sykdom. Behandlingsalgoritmen finnes på http://www.nbcg.net/filer/43.pps. Opphav:
Annonse kun for helsepersonell
|
Definisjon av postmenopausal
- Alle med alder >55 år. - Pasienter mellom 50 og 55 år som har hatt amenorre > 1 år før diagnose. - Pasienter mellom 50 og 55 år som får tamoxifen i 2 år og ikke har hatt menstruasjon i denne perioden. Det skal da sjekkes FSH/LH status etter 2-3 måneders AI-bruk. |
Praksis og vitenskap, Dagens Medisin 18/05
Arild Bjørndal
