Immunterapien og genetikken trumfer alt

Immunterapien og genetikken trumfer alle medisinske fremskritt siden den første utgaven av Dagens Medisin ble utgitt i 1998.

Dagens Medisin fyller 20 år i år, og i den forbindelse har vi tatt et tilbakeblikk på utviklingen i Helse-Norge.  

Alle dekanene ved de fire universitetenes medisinske fakulteter har fremhevet kartlegging av menneskets genom og immunterapi som to av de største medisinske gjennombruddene de siste 20 årene.

Et av verdens to mest prestisjefylte vitenskapelige tidsskrift, Science, rangerte kartleggingen av det humane genom som det største vitenskapelige gjennombruddet i 2000, og immunterapi i 2013.

– Immunterapi er helt klart det største gjennombruddet innen kreftbehandling de siste tyve årene, og kartleggingen av det humane genom har vært viktig for utviklingen av dagens immunterapi, sier professor Johanna Olweus, lege og leder av K.G. Jebsen senter for immunterapi mot kreft ved Universitetet i Oslo/Oslo universitetssykehus (OUS) Radiumhospitalet. Hun har jobbet med immunterapi i ti år.

Sjekkpunkthemmere
I år gikk nobelprisen i medisin til forskerne som oppdaget de såkalte sjekkpunkt-molekylene og deres bremsefunksjon på immunsystemet (se faktaboks). I 2011 ble det første antistoffet – ipilimumab – som hemmer ett av sjekkpunktene, godkjent.

I fjor mente den amerikanske onkologiforeningen ASCO at «Immunterapi 2.0», å benytte komponenter fra immunsystemet for å angripe kreft, var årets fremskritt i 2017. I mange pågående studier på immunterapi prøves nå ulike sjekkpunkthemmere ut i kombinasjoner med hverandre, i kombinasjon med antistoffer, og i kombinasjon med strålebehandling eller cellegift.

CAR-T
Immungenterapi ble et nytt gjennombrudd, ifølge Olweus. 

– Immunceller fra pasienten modifiseres genetisk med terapeutiske immunreseptorer som målretter dem mot kreftcellene. CAR19-T celleterapi var den første vellykkede terapien som viste at trolig opptil 40 prosent av dem med B-celle leukemi og lymfekreft kunne kureres, pasienter som ikke kan kureres med standardbehandling.

I år ble CAR-T utpekt av ASCO som årets fremskritt.

– CAR19 T-celleterapi er en revolusjonerende behandling, men har bare effekt ved B-cellekreft fordi CAR19 gjenkjenner et målprotein som bare finnes på B-celler. Derfor er det et stort behov for å finne immunreseptorer som kan benyttes til å behandle andre kreftformer, sier Olweus.

– Over 90 prosent av cellens proteiner sitter inne i cellen. Mens CAR bare kan gjenkjenne molekyler på celleoverflaten, kan T-cellereseptorer gjenkjenne mål uavhengig av hvor i kreftcellen de er lokalisert. Det øker antallet potensielle terapeutiske mål enormt, og dette er en av grunnene til at T-cellereseptorer nå anses som svært lovende innen immungenterapi.

Olweus sin forskergruppe har utviklet en ny strategi for å finne T-cellereseptorer som gjenkjenner mutasjoner i kreftcellene. Reseptorene identifiseres i blod fra friske blodgivere og ikke fra pasienten selv. Inspirasjonen og ideen hentet Olweus fra den kraftige immunresponsen hos leukemipasienter som får transplantert benmarg fra friske givere.

– Vi fant at T-cellene fra friske givere kan gjenkjenne fem ganger så mange mutasjoner som pasientens egne T-celler.

Resultatene ble publisert i Science i 2016. Metoden er ennå ikke prøvd i klinisk praksis.

Hadde rett
En av dem som har forsket lengst på immunbehandling i Norge, er professor emeritus og mangeårig kreftlege ved Radiumhospitalet, Steinar Aamdal. Han etablerte og ledet Utprøvingsenheten ved sykehuset.

«Immunterapi er så komplisert at det kommer aldri til å virke». Det var beskjeden Aamdal fikk fra en mentorene sine for mer enn 15 år siden.

– Det var år med berg og dalbane. Vi så i laboratoriet at vi fikk respons på immunapparatet, men få pasienter hadde nytte av immunbehandling. Så kom nobelprisvinnerne med forklaringen på immunapparatets bremser. Der lå svaret, sier Aamdal, som fortsatt jobber med immunterapi i Ultimovacs.

3000 studier uten effekt
Ifølge Aamdal hadde i alt 3000 studier på føflekkreft i perioden 1970–2010 liten klinisk effekt.

– Før immunterapien kom, var median femårs­overlevelse ved føflekkreft med spredning cirka 20 prosent. Nå viser kombinasjonsbehandling med ipilimumab en femårsoverlevelse på over 50 prosent. Vi hadde pasienter tidlig med i studier allerede for syv–åtte år siden som er i live ennå og ikke har fått behandling på mange år. Nå tør vi si at vi kan helbrede pasienter med spredning fra føflekkreft og ikke-småcellet-lungekreft, sier Aamdal.

Han viser til at aller best effekt av immunterapi i dag ses ved føflekkreft, ikke-småcellet lungekreft, lymfom, leukemi, nyrekreft og blærekreft, men at immunterapi er en del av behandlingen ved de fleste kreftformer.

– Immunterapi virker ikke på alle. Jeg tror forskningen på mikrobiota kan gi oss noen av svarene, flere studier viser en sammenheng mellom tarmflora og effekt av immunterapi.

I de tidlige utprøvingene før sjekkpunkthemmerne kom, kombinerte Aamdal immunbehandling med cellegift.

– Mange mente den gangen at det var en helt umulig kombinasjon. Nå viser flere studier god effekt av immunterapi i kombinasjon cellegift.

– Det er så enormt mange muligheter og kombinasjoner innen tredjegenerasjons immunterapi at det kan bli vanskelig å teste ut alle. Det er nesten blitt et luksusproblem, sier Aamdal.

Genetikkens betydning
Fremskrittene i immunterapien bygger i stor grad på gjennombruddet med kartleggingen av det humane genom i 2000.

– Det var et kjempeprosjekt, som har gitt oss muligheten til å se inn på mennesket i stor molekylær detalj. Men det er først nå, og i de neste årene, vi ser den store kliniske nytteverdien, mener professor Dag Undlien, leder av Avdeling for medisinsk genetikk ved OUS Ullevål.

Teknologiene som gjør det mulige å undersøke gener i stor skala, kom ifølge Undlien først for ti år siden.

– Dagens metoder for DNA-sekvensering er cirka 100 millioner ganger mer effektive, og en genomkartlegging som før kostet 20 milliarder, koster nå tusen dollar, sier Undlien.

Flaskehalser
Undlien mener datavitenskapen kan bli nøkkelen til å forstå komplekse sykdommer og kunne bruke genetikken klinisk i enda større grad enn i dag.

– Kunstig intelligens gir oss verktøy som gjør det mulig å tolke de store datamengdene. Og teknikker for å redigere gener, som CRISPR, begynner å bli mer presise, noe som bidrar til at vi kan finne nye behandlingsmuligheter for sykdommer hvor det i dag mangler. Dette er kanskje en av de siste flaskehalsene for å få realisert persontilpasset medisin, sier Undlien.