Unødige bivirkninger og terapisvikt

Håvard Bentsen og Dag K. Solberg er spesialister i psykiatri og klinisk farmakologi ved Psykofarmakologisk avdeling, Diakonhjemmet Sykehus

I DAGENS MEDISIN (04/2009) hevder seksjonsoverlege Pål Gjerden at måling av serumkonsentrasjon av psykofarmaka mangler klinisk verdi og kan villede klinikere.
Imot dette vil vi hevde: «The choice of pharmacological treatment should mainly be guided by sound clinical judgment, taking into account patients’ drug history. Therapeutic drug monitoring is, if used appropriately, an additional and useful tool for optimizing therapy» (1).
Bruker man verktøyet rett, er det nyttig. Bruker man det galt, kan det gjøre mer skade enn gagn.
Dokumentert sammenheng
Gjerden hevder i sitt innlegg at det knapt kan påvises noen sammenheng mellom doser eller konsentrasjoner av psykofarmaka og effekt. Dette er feil.
De aller fleste effekter av legemidler er tvert imot doseavhengige. Et hovedformål for kontrollerte kliniske utprøvninger er nettopp å finne de dosene som gir ønskede effekter uten å gi de uønskede. Er det da sammenheng mellom doser og effekter, er det nødvendigvis enda sterkere sammenheng mellom serumkonsentrasjon og effekter.
Serumkonsentrasjon er en funksjon av dosering og i hvor stor grad legemiddelet tas opp av og fjernes fra blodbanen. Legemidlet i blodet er nærmere hjernen enn tablettene vi tar inn. A priori blir vi derfor betydelig bedre til å forutsi effekt når vi kjenner serumkonsentrasjonen enn hvis vi bare kjenne dosen. Hvis man gir den samme dosen legemiddel til ulike pasienter i en vanlig klinisk praksis, kan serumkonsentrasjonen variere minst ti ganger (2).
For en gitt konsentrasjon kan effekten variere minst ti ganger. Det betyr at for en gitt dose kan effekten variere fra 1 hos en pasient til 100 hos en annen. En god metaanalyse viste at plasmakonsentrasjonen av psykofarmaka forklarte 1/3 av deres terapeutiske effekt (1). Kjennskap til serumkonsentrasjonsmåling øker klinisk treffsikkerhet betydelig.
Direkte studier
De fleste referanseområdene baserer seg på konsentrasjonene funnet ved dosene som er anbefalt ut fra kliniske forsøk. I mange tilfeller er det også gjort direkte studier av sammenhengen mellom serumkonsentrasjon og klinisk effekt hos grupper av pasienter (1).
Hvis pasienten bruker olanzapin, er faren for betydelig vektøkning tidoblet hvis serumkonsentrasjonen er på over 66 nmol/L. Dosen sier noe, men konsentrasjonen forteller mer (3).  Tilsvarende vil serumkonsentrasjonen av klozapin forutsi faren for epileptiske kramper (4).
Blant antipsykotika er sammenhengen mellom konsentrasjon og klinisk forløp svært godt dokumentert for klozapin, olanzapin og haloperidol (1,5). For disse legemidlene er serumkonsentrasjonsmåling «sterkt anbefalt». For risperidon , amisulprid og perfenazin foreligger god dokumentasjon, mens den er noe svakere for flere av de andre. Dette skyldes mangel på gode studier, ikke at godt utformede studier viser mangel på sammenheng.
Verdifull kunnskap
For legemiddelindustrien er det mest opportunt hvis «one size fits all» – dette selger langt bedre. Den har dessverre i liten grad støttet forskning som får frem forskjellene i dosebehov mellom individer.
Like verdifull som kunnskap om variasjon mellom individer, er kunnskap om variasjon innen individet over tid (2).
Gjentatte målinger for ett individ gir en referanseverdi. Forverrer pasientens tilstand seg, kan man undersøke om serumkonsentrasjonen avviker fra individets referanseverdi. Gjør den det, kan man overveie justering av dosen eller andre tiltak.  Blir pasienten syk på annen måte eller begynner å bruke andre legemidler, kan gjentatte målinger bidra til best mulig justering av dosen.  Nytten av serumkonsentrasjonsmåling er altså slett ikke begrenset av om det er etablert ”terapeutiske vinduer” i kontrollerte kliniske forsøk.
Måling av serumkonsentrasjon er nyttig
1) Serumkonsentrasjonsmåling er nyttig for å forebygge bivirkninger eller effektsvikt
- hvis legemidlet har et smalt terapeutisk vindu (det er et kort sprang mellom behandlingssvikt og forgiftning);
- hvis det er stor variasjon fra person til person i kroppens omsetning av legemidlet og det dermed er vanskelig å forutsi konsentrasjonen ut fra dosen;
- hvis det er økt fare for unormalt høy eller lav serumkonsentrasjon av legemidlet. Eksempler er at pasienten har gener som tilsier særlig rask eller langsom omsetting av legemidler, at det mangler farmakokinetiske data for pasientens alder eller folkegruppe, ved nyre- eller leversykdommer – eller at legemidlet brukes sammen med andre medisiner eller stoffer (mat, røyk, urter) som påvirker omsettingen;
- hvis det er særlig viktig å unngå skade, for eksempel under svangerskap og amming;
- hvis man skal forebygge sykdom når kliniske tegn ikke kan brukes som rettesnor for dosering. Eksempler er måling av litium for å unngå maniske episoder, av antiepileptika eller klozapin for å hindre epileptiske anfall, og av antipsykotika for å minske faren for hjertearytmier eller metabolske bivirkninger.
- hvis pasienten har optimal effekt ved en viss konsentrasjon og man derfor ønsker å beholde denne. Særlig nyttig vil dette være ved overgang fra oral behandling til depotinjeksjoner.
Nyttig å supplere
For legemidler som omsettes av spesielle enzymer (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19), kan det være nyttig å supplere med farmakogenetiske undersøkelser, særlig hvis legemidlet har et smalt terapeutisk vindu, konsentrasjonen av modersubstans eller metabolitt avviker fra det som er forventet ut fra dosen – og hvis pasienten har en sykdom som krever langvarig behandling.
Verdien av serumkonsentrasjonsmåling, og farmakogenetiske analyser, er særlig stor for antipsykotika gitt mot kroniske psykoser – fordi behandlingen er langvarig, sviktende legemiddeletterlevelse er vanlig og doseavhengige bivirkninger er hyppige. 
Mulige bivirkninger eller effektsvikt
2) Serumkonsentrasjonsmåling er nyttig for å forklare mulige bivirkninger eller effektsvikt.
Avviket mellom serumkonsentrasjonen hos en pasient og referanseområdet angir sannsynligheten for at dosen bør justeres eller at pasienten ikke etterlever forskrivningen. Jo lavere konsentrasjonen er i forhold til referanseområdet, desto mer sannsynlig er det at legemidlet er underdosert eller at pasienten ikke tar medisinen som foreskrevet.
For pasienter som mistenkes for sviktende legemiddeletterlevelse, er serumkonsentrasjonsmåling indisert uansett legemiddel.  Jo større avviket er, desto mer sannsynlig er det at for lavt inntak kan forklare effektsvikten. Tilsvarende gjelder for konsentrasjoner som er høyere enn referanseområdet. Jo høyere konsentrasjonen er, desto mer sannsynlig er det at uønskede symptomer og tegn skyldes en for høy dose.
Bruk verktøyet rett!
Det er svært viktig at prøvene er tatt til riktig tid i forhold til siste dose og at likevektskonsentrasjonen er oppnådd (oftest en uke etter start eller doseendring). Er disse tidsforholdene gale, eller rekvisisjonen mangler opplysninger om tidsforhold, er det vanskelig eller umulig å forstå den kliniske betydningen av prøveresultatet. Det er også viktig at det opplyses om diagnose og samtidig bruk av andre legemidler. Mangelfull fortolkning av prøvesvar vil kunne være misvisende for klinikeren og føre til gale beslutninger.
Hvis prøvesvarene brukes som det eneste grunnlaget for en klinisk beslutning, vil det ofte føre galt av sted. Fungerer pasienten bra på en viss dose, og det ikke er tegn til bivirkninger, skal serumkonsentrasjonen være betydelig forhøyet før en bør forsøke å redusere dosen.
Målet bør være laveste effektive dose for å unngå snikende langtidsbivirkninger. Under et slikt forsøk på dosereduksjon må pasienten følges opp tett klinisk og måling av serumkonsentrasjon bør gjentas.
Nødvendig supplement
Som praktiserende psykiatere kjenner vi oss ikke igjen i skremmebildet av oss som «laboratorieleger».
I forskning og undervisning har vi arbeidet aktivt for at klinikerne skal utvikle bedre ferdigheter i diagnostikk og oppfølging av behandling. Vi støtter Pål Gjerdens syn om at dette er særs viktig, blant annet for å unngå overdosering av antipsykotika. Men vi mener at laboratorieundersøkelser er et nødvendig supplement hvis man skal oppnå en best mulig behandling. Ikke alt kan oppdages eller fortolkes ved hjelp av bare klinisk skjønn. For å oppdage metabolske bivirkninger må man rekvirere s-triglyserider og s-glukose. På samme vis vil serumkonsentrasjonsmåling være nyttig eller uunnværlig for å forstå en klinisk tilstand og styre legemiddelbehandlingen.
Jo mindre behandlingen skjer i blinde, desto bedre er det for pasienten.

Referanser:
1) Baumann P et al. The AGNP-TDM Expert Group Consensus Guidelines: Therapeutic drug monitoring in psychiatry. Pharmacopsychiatry 2004, 37, 1-23.
2) Bengtsson F. Therapeutic drug monitoring of psychotropic drugs. TDM “nouveau”. Therapeutic Drug Monitoring 2004, 26, 145-51.
3) Perry PJ et al. The association of weight gain and olanzapine plasma concentrations. Journal of Clinical Psychopharmacology 2005, 25, 250-4.
4) Khan AY, Preskorn SH. Examining concentration-dependent toxicity of clozapine: Role of therapeutic drug monitoring. Journal of Psychiatric Practice 2005, 11, 289–301.
5) Mauri MC et al. Clinical pharmacokinetics of atypical antipsychotics. A critical review of the relationship between plasma concentrations and clinical response. Clinical Pharmacokinetics 2007, 46, 359-88.

NB: Dette er en lengre utgave av innlegget enn det som var på trykk i Dagens Medisin utgave 06/09.