HPV-evalueringen: Ingen særbehandling av enkelttester

Tor Haldorsen / Gry Baadstrand Skare / Tone Bjørge / Giske Ursin, Kreftregisteret
Etter at screeningprogrammet ble innført har forekomsten av livmorhalskreft falt i Norge. I dag inntreffer de aller fleste tilfellene av livmorhalskreft hos kvinner som ikke møter til screening.
I 2005 ble det åpnet for å bruke HPV-tester i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft.  Grunnen var at man ønsket å bedre kunne differensiere kvinner som på den innledende celleprøven (primærscreening) hadde usikre funn.  HPV-testingen skulle altså skje i sekundærscreening, hos kvinner der primærscreeningen ikke kunne avgjøre om kvinnen burde utredes for sykdom eller om man kunne råde henne til å vente i tre år før hun tok ny celleprøve.  Faglige retningslinjer for hvordan denne prøvingen skulle skje ble utarbeidet av Rådgivingsgruppen for Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft. Det ble avgjort at programmet kunne evalueres etter noen år.
I forrige uke offentliggjorde Kreftregisteret evalueringen av HPV-testing i livmorhalsprogrammet (se www.kreftregisteret.no). Rådgivingsgruppen for Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft, den offisielle oppdragsgiveren for rapporten, stiller seg bak evalueringsrapporten. Denne rapporten konkluderer med at innføring av HPV-testing i sekundærscreening i Norge har vært hensiktsmessig.  Det har gitt en bedre differensiering av  kvinner med usikre celleprøver fra livmorhalsen.
Rapporten konkluderer også med at det er kvalitetsforskjeller mellom HPV-testene som brukes i sekundærscreeningen.  I Norge er det i all hovedsak tre tester som er blitt brukt. To av testene er utenlandske DNA-tester (Hybrid Capture II (Digene, eller nå Qiagen) og Amplicor (Roche)), og begge disse tester for 13 HPV-virustyper som kan gi kreft. Disse testene brukes av de fleste laboratoriene i Norge.  Fem laboratorier bruker en norsk mRNA test, PreTect HPV-Proofer (Norchip). Det har vært strid om denne norske testen lenge, fordi den kun tester for fem av de kjente HPV- virustypene som gir kreft.  Internasjonale studier  anbefaler at man bruker tester som inneholder minst 12 virustyper.  Helsedirektoratet hadde derfor foreslått å fjerne taksten for den norske testen før sommeren 2011. I høringsrunden kom det frem at mange ønsket å avvente til Kreftregisterets evaluering av HPV-testing i Masseundersøkelsen forelå, og HOD bestemte da at man avventet til evalueringen var ferdig. Nå er altså evalueringen publisert, og konkluderer helt entydig med at den norske testen ikke er sensitiv nok, den finner ikke i stor nok grad de kvinnene som bør utredes.
Dette var ingen stor overraskelse. Det er velkjent fra internasjonale undersøkelser at den norske testen har en lavere evne til å finne sykdom (lavere sensitivitet) enn andre tester.  Det som kanskje var den største overraskelsen er at data fra en slik observasjonell studie, hvor ulike tester er tatt på ulike kvinner, kan gi entydige konklusjoner som er helt i tråd med resultatene fra internasjonale studier.
Det er heller ingen stor overraskelse at tilhengere av den norske testen er kritiske til evalueringsrapporten.  Hovedargumentet i kritikken går på at evalueringen ikke har tatt hensyn til ”slik testen har vært brukt i Norge”.  Dét kritikerne henviser til, er en anbefaling om at man bør innføre en ekstra celleprøve ett år etter en negativ HPV-test fordi testen har for lav sensitivitet. Dette har ikke vært noen offisiell algoritme.   Denne algoritmen med en 3. celleprøve er på en måte et skritt tilbake, det var slik algoritmen var før man innførte HPV-testing. Den 3. celleprøven skulle erstattes av HPV-testing. Dersom man fremdeles trenger denne 3. celleprøven blir HPV-testing egentlig overflødig.
En av utfordringene i programmet har vært at det nok har vært flere slike spesielle algoritmer for alle testene, da det er blitt tatt altfor mange celleprøver totalt sett.  Det har ikke vært intensjonen med evalueringsrapporten å evaluere disse uoffisielle spesielle algoritmene.  Evalueringen tok for seg den offisielle algoritmen med kombinasjonen av 2 celleprøver og HPV-testing.  Alle testene er blitt vurdert likt, man har ikke tillatt spesialløp for noen av testene.
En av grunnene til at en evaluering av en slik spesiell algoritme kan bli meningsløs er at man blander sammen det man skal måle (testens positivitet) med målvariabelen (forekomst av sykdom).  I programmet tas det mange ekstra celleprøver (utenom anbefalingene i kvalitetsmanualen).  I programmet er det ikke mulig å vite om den ekstra prøven er tatt som en del av en spesiell algoritme, om prøven er tatt fordi en kvinne har symptomer, eller om prøven er tatt av andre grunner. I nesten all diagnostisering inngår en celleprøve.  Bruker man da denne celleprøven til å omdefinere den tidligere HPV-testen som positiv, blir det fort uriktig.
Følgen av at man bruker en HPV-test med for lav sensitivitet er at sekundærscreening ikke umiddelbart kan avklare om pasienten må utredes. Når man så kaller pasienter med negativ HPV-test inn til en tilleggscelleprøve ett år etterpå, så vil man kunne fange opp noen, men man vil og kunne utsette diagnosen for en del pasienter.  Dette er svært bekymringsfullt. Målet med Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft er å finne forstadier til kreft, IKKE å finne kreft. 
Internasjonale studier har lenge vært klare på hvilke HPV-tester som bør brukes. Det er hele tre år siden Szarewski og kollegaer viste at den norske testen med kun fem HPV-typer hadde for lav sensitivitet.  Internasjonalt går diskusjonen om hvilke av de utenlandske testene som tester for flere enn 12 typer, som bør brukes.  Det er flere nye mRNA tester på det utenlandske markedet som tester for mange flere typer enn den norske.  Kanskje det er på tide at vi begynner å undersøke om disse egner seg i Norge?
Kreftregisterets evaluering er helt klar med hensyn på hvilken HPV-test som ikke egner seg i det norske screeningprogrammet. Vi går ut i fra at beslutningstagere på alle trinn i det norske helsevesenet vil ta hensyn til dette.
Tor Haldorsen, Forsker og leder av evalueringen av HPV testing
Gry Baadstrand Skare, Konstituert leder av Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft

Tone Bjørge, Leder av Rådgivingsgruppen for Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft og professor, UiB

Giske Ursin, Direktør Kreftregisteret og professor, UiO