Det er på tide å velge en bredere HPV-vaksine for Norge

Innlegget er formulert som et åpent brev til helseminister Jan Christian Vestre

Vi er fagpersoner og klinikere med spesialkompetanse på HPV, livmorhalskreft og forebygging, og vi har lenge vært bekymret for at Cervarix ble valgt til det norske barnevaksinasjons-programmet. Etter vårt syn reflekterer ikke dette valget oppdatert kunnskap om HPV-relatert sykdom og kreft, og tar heller ikke hensyn til viktige samfunnsøkonomiske konsekvenser. Vi ber derfor om at vaksinevalget vurderes på en mer helhetlig måte og med en bredere faglig ekspertise.

Samfunnsøkonomiske aspekter

Da Gardasil 9 ble vurdert mot Cervarix, ble det lagt for stor vekt på vaksinenes innkjøpspris, uten å se på de totale samfunnsøkonomiske kostnadene knyttet til HPV- relatert sykdom. Emily Burger, professor ved Universitetet i Oslo, har fremhevet at valg av vaksine og screeningprogram er to faktorer som er gjensidig avhengige av hverandre når man ser på helsegevinster og kostnader. Burgers analyser viser at Gardasil 9, kombinert med et nedskalert screeningprogram, sannsynligvis er den optimale kombinasjonen for forebygging av livmorhalskreft. Ved å redusere screeningfrekvensen for vaksinerte kvinner, vil Gardasil 9 gi større samlet helsegevinst og være kostnadseffektivt (1).

Ifølge Pedersen et al. (2) hadde Livmorhalsprogrammet i 2015 en årlig kostnad på 730 millioner kroner, der 52 prosent var indirekte kostnader som arbeidstap og reisekostnader for kvinnene. Hvert år behandles rundt 7 000 kvinner med konisering grunnet celleforandringer (3), med risiko for komplikasjoner som redusert fertilitet og for tidlige fødsler. Halvparten av alvorlige celleforandringer forårsakes av andre HPV typer enn 16 og 18. Reduksjon i behovet for screening og behandling av forstadier gjennom en bredere vaksine vil gi betydelige økonomiske og sosiale fordeler.

Gynkreftforeningen viser også til undersøkelser som indikerer at kvinner behandlet for gynekologisk kreft ofte ikke kommer tilbake i arbeid. Dermed undervurderes ofte kostnadene for samfunnet når man bare ser på innkjøpsprisen av vaksinen. Gardasil 9 beskytter dessuten mot kjønnsvorter og residiverende respiratorisk papillomatose (RRP). Til sammen koster kjønnsvorter og RRP samfunnet mangfoldige titalls millioner i behandlinger årlig. Etter mange år med nedgang i forekomsten av kjønnsvorter som følge av Gardasil-vaksinering, viser tall fra Legemiddelregisteret for 2024 over 30 prosent økning i utleverte resepter mot kjønnsvorter i aldersgruppen 15–19 år – de første kohortene (født 2005–2009) som fikk Cervarix i barnevaksinasjonsprogrammet (4).

Behovet for beskyttelse mot flere HPV-typer

Dagens situasjon, hvor HPV 16 er den dominerende typen, gjør at Cervarix og Gardasil 9 foreløpig viser en like god beskyttelse, når alle HPV-typer sees under ett (5). Dette bildet forventes å endre seg. Etter hvert som HPV 16 blir mindre utbredt takket være vaksinasjon, vil andre HPV-typer stå for en økende andel av krefttilfellene. Dersom man ser HPV-typer hver for seg, er det tydelige forskjeller i beskyttelse mellom vaksinene (6).

Gardasil 9 dekker i tillegg fem ytterligere kreftfremkallende HPV-typer som står for en betydelig andel krefttilfeller, spesielt blant eldre kvinner (7). Fordi Gardasil 9 gir beskyttelse mot flere HPV-typer enn Cervarix, og kreftutvikling tar lang tid (over ti år, spesielt for andre typer enn HPV 16), vil Gardasil 9 sin bredere dekning gi bedre beskyttelse over tid. Gardasil 9 ble godkjent i 2014 og er derfor ennå ikke fulgt opp lenge nok til å måle full effekt i befolkningsstudier.

Cervarix kan gi noe kryssbeskyttelse mot andre HPV-typer enn HPV 16 og 18, men graden av denne effekten er usikker og avtar over tid. En nederlandsk studie fra 2024 viser at Cervarix har god effekt mot høygradige celleforandringer (CIN3+) forårsaket av HPV 16 og 18, men liten effekt mot forstadier til livmorhalskreft fra andre typer (8). I Norge vet vi at over halvparten av forstadiene som utredes og behandles i Livmorhalsprogrammet, ikke er forårsaket av HPV 16 og 18 (6). Både i Skottland, Sverige, Finland og Nederland observerer man type-replacement og clinical unmasking når HPV 16 forsvinner (9–12). Type-replacement og clinical unmasking innebærer at når man fjerner HPV 16 og 18 med vaksine vil kvinner i stedet få andre HPV-typer som bruker lengre tid på å utvikle seg til kreft i livmorhalsen. Gardasil 9 reduserer risikoen for begge fenomenene ved å fjerne flere høyrisikotyper samtidig.

Ifølge modelleringsstudier som FHI selv viser til, vil Gardasil 9 – etter at WHO-målet om eliminering av livmorhalskreft (<4 tilfeller per 100 000 kvinner) er nådd i Norge i 2039 – fortsatt forebygge dobbelt så mange krefttilfeller som Cervarix. Det innebærer 10 nye tilfeller av livmorhalskreft hvert år som ville vært unngått ved et vaksinebytte (13). Hvert enkelt tilfelle er en personlig tragedie og representerer betydelige kostnader for samfunnet. At man ikke opplyser om denne forskjellen når man informerer om at vaksinene er like gode, er ikke tillitsvekkende fra FHI sin side. Det finnes ikke lignende modelleringsstudier for HPV-mediert kreft i hals, penis, anus og vulva. Selv om de fleste krefttilfeller på disse stedene fortsatt hovedsakelig skyldes HPV 16, forekommer det også krefttilfeller som ikke vil forebygges av Cervarix, både hos kvinner og menn. For peniskreft vil dette gjelde omtrent 20 prosent av pasientene som er HPV positive. Man må også anta at "type-replacement" kan oppstå hos disse pasientene over tid (14).

HPV 6 og 11 dekkes av Gardasil 9, men ikke av Cervarix. Dette er HPV-subtypene som gir kjønnsvorter og RRP. Disse sykdommene karakteriseres av FHI og DMP som mindre alvorlige sykdommer. 4 prosent av all peniskreft i Sverige skyldes disse virusene (14).

Kjønnsvorter er den vanligste HPV-medierte sykdommen og bærer med seg betydelig tabu, skam og psykisk belastning blant de unge som får sykdommen. RRP er potensielt dødelig uten behandling. Barn som fødes med RRP opereres hver 4-8 uke i flere år fra en tidlig fase i livet. Barnevaksinasjonsprogrammet har som overordnet målsetting å beskytte alle barn og unge mot alvorlig sykdom, følgetilstander og død. Vi mener RRP oppfyller disse kravene til prioritering. Land vi vanligvis sammenligner oss med har valgt Gardasil 9 i sine vaksinasjonsprogram og erfarer at sykdommen er på vei mot utryddelse.

Mangel på samsvar mellom screening og vaksine – og risikoen for «type-replacement»

Siden 1. juli 2023 blir alle kvinner 25–69 år testet med en 14-typers HPV-DNA-test i Livmorhalsprogrammet. 20–30 prosent av kvinnene <30 år, og 6,5 prosent av dem mellom 34–69 år, får et positivt HPV-svar. Når screeningen leter etter 14 genotyper mens barnevaksinen kun dekker to (HPV 16 og 18), øker gapet mellom hva kvinnene blir testet for og hva de faktisk er beskyttet mot.

Ferske tall fra Livmorhalsprogrammet viser at i de første Gardasil-4-vaksinerte kohortene (født 1997/98) tester fortsatt omtrent 25 prosent positivt for HPV, selv om vaksinetypene HPV 16 og 18 så å si er borte (<1 prosent). Det betyr at flere tusen unge, vaksinerte kvinner hvert år vil få en positiv HPV-test med påfølgende kontroller, henvisninger og mulig konisering – og ofte en betydelig psykisk belastning.

I tillegg peker internasjonale studier fra Skottland, Finland og Nederland på fenomener kalt type-replacement og clinical unmasking. Disse innebærer at når HPV 16 og 18 forsvinner, øker forekomsten av andre høyrisikotyper (som 31, 33, 45, 52, 58), og gjør at andelen positive tester – og senere også alvorlige celleforandringer – forblir høy.

Dermed risikerer vi at dagens unge kvinner kan utvikle livmorhalskreft forårsaket av disse typene når de blir eldre, selv om vi i dag ser få krefttilfeller i aldersgruppen ≤ 26 år. Å erstatte Cervarix med Gardasil 9, som dekker ytterligere fem høyrisiko-typer (31, 33, 45, 52, 58) i tillegg til kjønnsvorte-typene 6 og 11, vil:

• harmonisere vaksinasjon med screeningtesten,
• redusere andelen positive HPV-tester og dermed behovet for oppfølging,
• forebygge type-replacement,
• på sikt spare både befolkning og helsevesen for unødvendige kontroller, koniseringer og fremtidige krefttilfeller.

Reduksjon av screening og behandling av forstadier

En bredere vaksine vil redusere behovet for omfattende screening og invasive behandlinger.  Som Mari Nygård et al. påpekte i Dagens Medisin, må noen kvinner koniseres gjentatte ganger, med økt risiko for komplikasjoner og psykisk belastning (16). Færre koniseringer betyr også færre premature fødsler – i dag antatt å utgjøre rundt 2,5 prosent av alle premature fødsler i Norge. Premature fødsler er en samfunnsøkonomisk belastning, en stor belastning for foreldre, og også tragisk med tanke på eventuelle senskader på barnet.

Det vil ved et tidspunkt bli nødvendig å diskutere om det er etisk riktig å screene kvinner mot livmorhalskreft når de er vaksinert mot HPV 16 og HPV18 på grunn av lavere risiko for å utvikle livmorhalskreft. Samtidig vet vi at rundt 30 prosent av krefttilfellene skyldes andre HPV-genotyper, noe som gjør avgjørelsen meget komplisert. Å avslutte eller kraftig nedskalere et screeningtilbud til vaksinerte kvinner er en lettere beslutning å ta dersom befolkningen er vaksinert mot HPV-typer inkludert i Gardasil 9, som forårsaker 90 prosent av livmorhalskreft.

Sosiale forskjeller

Valget av Cervarix forsterker sosiale forskjeller: privat kjøp av Gardasil 9 øker, men er bare tilgjengelig for dem med økonomiske ressurser og helsekompetanse. Cervarix selges siden sommeren 2024 kun som 10-pakning fra apoteket, og er dermed i praksis trukket fra det private markedet. Salget av enkeltdoser av Cervarix i 2023 utgjorde kun ca. 1200 doser.

Nye tall fra Legemiddelstatistikken viser at stadig flere foreldre velger å kjøpe Gardasil 9 til barn som ellers ville fått Cervarix gjennom skoleprogrammet. Antall barn mellom 10 og 14 år som har fått Gardasil 9 økte fra 378 i 2020 til 3815 i 2024 (17). Tallene viser at sosiale ulikheter i HPV-beskyttelse ikke lenger er et fremtidsscenario, men et faktum allerede nå.

Minoriteter og kvinner med lav sosioøkonomisk status vaksinerer seg i mindre grad og deltar sjeldnere i screening – gapet i kreftrisiko mellom ressurssterke og ressurssvake grupper vil derfor bare øke.

Prosess og åpenhet

Fram til 01.01.2024 var det Avdeling for smittevern ved FHI som hadde ansvar for vaksineanskaffelser i offentlig regi, gjennom et system kalt System for Nye vaksiner. Ansvaret er nå overført til DMP. Formålet med systemet var å sikre en forutsigbar, transparent og kunnskapsbasert beslutningsprosess, forankret i både interne og eksterne fagmiljøer, for å ivareta tilliten til vaksinasjonsprogrammet.

Da Gardasil 9 ble tilgjengelig, ble dette systemet likevel satt til side, til tross for at det i retningslinjene heter at sammenligning av vaksiner til samme indikasjon skal baseres på en fullstendig metodevurdering. En slik vurdering er ikke gjennomført for HPV- vaksiner siden Gardasil 9 kom på markedet, og heller ikke i forbindelse med innføringen av vaksine for gutter i 2016 – til tross for et tydelig ønske om vaksinebytte fra både  fagmiljø og Kreftregisteret.

Mangelen på metodevurdering og ekstern forankring gjør at prosessen rundt valg av vaksine fremstår som lukket og lite etterprøvbar. Det er ikke kjent hvilke analyser som er gjort av økonomiske, etiske, sosiale, organisatoriske og juridiske forhold, og dette svekker tilliten til beslutningen – både i befolkningen og blant fagfolk.

Vi mener en ny vurdering må involvere klinikere, mikrobiologer, helseøkonomer, jurister, pasientrepresentanter og andre uavhengige fagmiljøer. Det må også stilles krav om åpenhet i anbudsgrunnlaget og i vurderingsgrunnlaget. FHI opplyser at vurderingene i anbudsprosessen bygger på dokumentasjon levert av vaksineprodusentene selv. Dette åpner for at vurderingene i praksis kan baseres på utvalgte og sponsede studier, uten krav om uavhengighet eller balanse. Et slikt system er lite brukt internasjonalt og uegnet som grunnlag for en så viktig beslutning. Det kan bidra til at FHI og DMP fortsatt omtaler vaksinene som likeverdige, selv når nyere, uavhengige studier dokumenterer forskjeller i effekt og varighet.

Kommentar til FHI sitt innlegg i Dagens Medisin

I et nylig innlegg i Dagens Medisin hevder Folkehelseinstituttet (FHI) at det å fremheve fordelene ved en bredere HPV‑vaksine kan undergrave tilliten til dagens barnevaksinasjonsprogram (18). Vi deler ikke denne bekymringen. Vaksinasjonsdekningen i Norge er allerede høy, med over 90 prosents dekning hos begge kjønn, og det finnes ingen dokumentasjon som tilsier at en faglig diskusjon om valg av vaksine vil redusere denne oppslutningen. Tvert imot mener vi at åpenhet, ærlighet og etterrettelighet i vaksinevalg skaper tillit hos befolkningen. Vi ønsker å styrke programmet – ikke svekke det – ved å sikre at norske barn får den bredeste og mest langsiktige beskyttelsen som er tilgjengelig.

Vi trenger en åpen evaluering

Det er på tide med en grundig, tverrfaglig revurdering av HPV-vaksinevalget i Norge. Kortsiktige innkjøpsbesparelser kan ikke veie tyngre enn liv, helse og langsiktige kostnader.

Vi ber deg derfor, helseminister, om å igangsette en åpen evaluering med bred faglig deltakelse for å styrke tilliten til barnevaksinasjonsprogrammet. Vårt mål er å sikre at Norge tilbyr den vaksinen som gir den bredeste beskyttelsen mot HPV-relatert sykdom hos barn, kvinner og menn, som harmoniserer med screeningstrategien, og som kan bidra til at vi ikke bare oppnår eliminering av livmorhalskreft, men også sikrer en varig reduksjon i all HPV-relatert kreft og sykdom.

Interessekonflikter: 

Kreftregisteret har, på oppdrag fra europeiske og amerikanske legemiddelmyndigheter, mottatt prosjektstøtte fra MSD/Merck til post-marked-studier av HPV-vaksiners effekt og sikkerhet. Thea Falkenthal og Ståle Nygård er prosjektledere for denne forskningen. Kreftregisteret er samtidig organisatorisk en del av Folkehelseinstituttet (FHI), som også har ansvar for HPV vaksinasjonsprogrammet i Norge. Prosjektlederne har ingen personlige bindinger til MSD/Merck. Synspunktene i dette brevet representerer utelukkende forfatternes egne vurderinger og trenger ikke samsvare med FHIs offisielle standpunkter.

Referanser 

1. Dagens Medisin. UiO-professor: Gardasil 9 og sjeldnere screening kan være et godt valg. 12.02.2025. 

2. Pedersen K, Lönnberg S, Skare G, Sørbye S, Burger E, Kristiansen I. Kostnader ved masseundersøkelsen mot livmorhalskreft. Sykepleien Forskning. 2015;10(1):62–71. DOI: 10.4220/Sykepleienf.2015.53414. 

3. Kreftregisteret. Livmorhalsprogrammets årsrapport 2023. 

4. Legemiddel- og reseptregisteret (LMR) 2024. 

5. Arbyn M, Xu L, Simoens C, Martin-Hirsch PPL. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018; Issue 5. Art. No.: CD009069. DOI: 10.1002/14651858.CD009069.pub3. 

6. Kim J et al. Comparative Effects of Bivalent, Quadrivalent, and Nonavalent Human Papillomavirus Vaccines in the Prevention of Genotype-Specific Infection: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Infect Chemother. doi:10.3947/ic.2023.0064 (2024). 

7. Dovey de la Cour C, Guleria S, Nygård M, Tryggvadóttir L, Sigurdsson K, Liaw KL, Hortlund M, Lagheden C, Hansen BT, Munk C, Dillner J, Kjaer SK. Human papillomavirus types in cervical high‑grade lesions or cancer among Nordic women—Potential for prevention. Cancer Medicine. 2019;8(2):839–849. doi:10.1002/cam4.1961. 

8. Kusters J, de Koning MNC, van der Weele P, Middeldorp M, Berkhof J, King AJ, Hoes J, de Melker HE.The effect of bivalent HPV vaccination against invasive cervical cancer and CIN3+ in the Netherlands: a national linkage study.The Lancet Regional Health – Europe. 2025 (under vurdering, preprint TLRHEUROPED-25-00243R1). 

9. Cuschieri K, Pollock KG, Cruickshank ME, et al. The changing nature of HPV associated with high grade cervical lesions in vaccinated populations— implications for screening and vaccination strategies. British Journal of Cancer. 2023;129(5):487–494. doi:10.1038/s41416-023-02386-9. 

10. Kann H, Ruutu M, Nieminen P, et al. Impact of HPV vaccination on cervical cancer incidence and mortality in Finland: a nationwide register-based study. International Journal of Cancer. 2020;147(4):1051–1059. doi:10.1002/ijc.32893. 

11. Pimenoff VN, Lehtinen M, Edelman K, et al. Assessing the risk of cervical neoplasia in the post-HPV vaccination era. Lancet Oncology. 2023;24(5):593– 602. doi:10.1016/S1470-2045(23)00123-4. 

12. Shing JZ, Hu S, Herrero R, Hildesheim A, Porras C, Sampson JN, Schussler J, Schiller JT, Lowy DR, Sierra MS, Carvajal L, Kreimer AR; Costa Rica HPV Vaccine Trial Group. Precancerous cervical lesions caused by non-vaccine-preventable HPV types after vaccination with the bivalent AS04-adjuvanted HPV vaccine: an analysis of the long-term follow-up study from the randomised Costa Rica HPV Vaccine Trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):940-949. doi: 10.1016/S1470- 2045(22)00291-1. 

13. Portnoy A, Pedersen K, Trogstad L, Hansen BT, Feiring B, Laake I, Smith MA, Sy S, Nygård M, Kim JJ, Burger EA. Impact and cost-effectiveness of strategies to accelerate cervical cancer elimination: A model-based analysis. Preventive Medicine. 2021;144:106276. doi:10.1016/j.ypmed.2020.106276. 

14.Moen CA, Falkenthal TE, Thorkelsen TK, Hopland A, Rio OE, Honoré A, JuliebøJones P, Dongre HN, Costea DE, Bostad L, Brennan P, Johansson M, FerreiroIglesias A, Brenner N, Waterboer T, Nygård M, Beisland C. Penile Cancers Attributed to Human Papillomavirus Are Associated with Improved Survival for Node-positive Patients. Findings from a Norwegian Cohort Study Spanning 50 Years. Eur Urol Oncol. 2024 Aug;7(4):778-785. doi: 10.1016/j.euo.2023.10.013. 

15. Kirrander P, Kolaric A, Helenius G, Windahl T, Andrén O, Stark JR, LillsundeLarsson G, Elgh F, Karlsson M. Human papillomavirus prevalence, distribution and correlation to histopathological parameters in a large Swedish cohort of men with penile carcinoma. BJU Int. 2011 Aug;108(3):355-9. doi: 10.1111/j.1464- 410X.2010.09770.x. 

16.Dagens Medisin. Skal vi screene og konisere inn i evigheten – eller bytte HPVvaksine? 03.03.2023. 

17. VG. Flere gir barna en annen HPV-vaksine: «Følte meg lurt». Publisert 13.04.2025. 

18.Dagens Medisin. Den høye oppslutningen om HPV-vaksine er selve gullet. 24.04.2025