Antileukotriener ved astma - et stort fremskritt
Antiinflammatorisk behandling med inhalasjonssteroider er fortsatt hjørnesteinen i astmabehandlingen. Antileukotriener er et betydningsfullt supplement.
Denne artikkelen er mer enn 10 år gammel.
I rekken av viktige og vanskelige debatter med stor mediedekning var det i 1999 uenighet om refusjon for legemidlet montelukast (Singulair); den første leukotrienreseptorantagonist som ble tatt i bruk i astmabehandlingen. Hvordan ser kunnskapsbildet ut nå - fem år etter?
I 1999 var det publisert få studier og ingen systematiske oversikter, som Dagens Medisin (20/99) viste i en artikkel om montelukast. Dette legemidlet så ut til å ha en viss gunstig effekt. Bare én direkte sammenligning med steroidbehandling forelå - og det var sparsom dokumentasjon om steroidbesparende effekt.
Nå foreligger tre relevante systematiske oversikter, og effektbildet er blitt noe klarere.
Nytt prinsipp
Astma er konsekvenser av inflammasjon i luftveiene. Cystenyl-leukotriener er blant de mest potente inflammatoriske mediatorene og antas å spille en viktig utløsende rolle med hensyn til bronkokonstriksjon. Antileukotriener er et nytt og potensielt viktig behandlingsprinsipp blant annet fordi det kan være et mål å redusere steroidbelastningen hos en del pasienter. Disse legemidlene virker ved enten å hemme leukotrienproduksjonen eller ved å interferere med leukotrienreseptorene. Versus steroider
Det første spørsmålet er om antileukotriener kan erstatte steroider, eller mer presist om effekten er kraftigere eller svakere enn for inhalasjonssteroider. 27 randomiserte forsøk er oppsummert i Cochrane-oversikten fra 2004 (1). Alle forsøkene omfattet pasienter med mild til moderat astma. Tre av dem fokuserte barn og unge. I de fleste studiene var doseringen på 400 mikrogram beklometason eller tilsvarende. Forsøkene varte fra tre til 37 uker. Pasienter som fikk antileukotriener, fikk hyppigere tilbakefall som krevde systemisk steroidbehandling (relativ risiko 1,65; feilmargin: 1,36 - 2,00). En annen måte å angi effektestimatet på, er at for hver 27. pasient som får antileukotriener i stedet for inhalasjonssteroider, får én pasient en eksaserbasjon som kunne ha vært unngått. Også andre utfallsmål var tydelig bedre ved steroidbehandling. Dette gjaldt både lungefunksjonsmål, symptombyrde, ekstramedisinering og livskvalitet. Det var ingen forskjeller med hensyn til de bivirkningene som ble målt. En svakhet er at den eksakte doseekvivalensen ennå er ukjent for antileukotrienene. Effekten hos barn er det ennå ikke mulig å karakterisere på en pålitelig måte. Add-on
Det andre spørsmålet handler om effekten av antileukotriener som tilleggsterapi ved kronisk astma, eller mer presist om hvorvidt effekten av antileukotriener pluss inhalasjonssteroider er bedre enn effekten av steroider alene. 25 forsøk med voksne astmatikere og to med barn er dekket av oversikten (2). Meta-analysen er basert på 16 forsøk. Blant pasienter med symptomer ga tillegg med antileukotriener en (ikke-signifikant) reduksjon i sjansen for eksaserbasjon som krevde systemisk steroidbehandling (RR: 0,64; feilmargin: 0,38-1,07). PEF-målinger bedret seg og pasientene brukte noe mindre spray når de fikk antileukotriener og inhalasjonssteroider sammenliknet med dem som bare fikk steroider. Det er uklart om det er bedre å gi antileukotriener i tillegg - eller om man heller bør øker dosen av inhalasjonssteroider. Blant velkontrollerte pasienter ga tilleggsmedikasjon med antileukotriener færre tilbakefall, selv om det ikke var noen reduksjon i forbruket av inhalasjonssteroider. Det er utilstrekkelige data for å bedømme nytten blant barn. Beta-2-agonister bedre
Det tredje spørsmålet er om tilleggsbehandling med antileukotriener er bedre enn tillegg med beta2-agonister hos pasienter som ikke er tilfredsstillende regulert med steroider alene. Tolv randomiserte forsøk er inkludert i oversikten, åtte av dem var det mulig å kombinere kvantitativt (3). Én av studiene er Leif Bjermer og medarbeideres imponerende multisenterstudie, som rekrutterte 1500 pasienter fra 147 sentra i 37 land (4). Nils Ringdal ledet en annen stor multisenterstudie om det samme temaet (5). Bjermer og medarbeidere fant den samme effekten blant pasienter som fikk tillegg med montelukast som blant dem som fikk tillegg med salmeterol. Ringdal og medarbeidere fant at tillegg med salmeterol var best. Ser man alle de åtte under ett, var sjansen for eksaserbasjoner som krevde systemisk steroidbehandling, lavere blant pasienter som fikk beta-2-agonister (RR: 0,83; feilmargin: 0,71-0,97). For hver 38. pasient som får antileukotriener i stedet for beta-2-agonister, ser det ut til at man får ett unødig tilbakefall. Supplement
Antiinflammatorisk behandling med inhalasjonssteroider er fortsatt hjørnesteinen i astmabehandlingen. Antileukotriener er utvilsomt et betydningsfullt fremskritt, ikke minst fordi det altså er mulig å utvikle behandlingsalternativer til steroider. Det blir viktig å avklare effekten hos barn, der betydningen av å redusere steroidbelastningen er ekstra stor.
Klinisk kommentar: Dokumenterad tilläggseffekt av Leif Bjermer, Professor i lungesykdommer ved Universitetssjukhuset i Lund I SIN ARTIKEL har Arild Björndal försökt att göra en uppdatering av Montelukast roll vid behandling av asthma. Han refererar till relativt nyligen publicerade Cochrane-reviews, den ena avhandlande Montelukast-behandling hos barn och ungdom och de två andra Montelukast som tilläggsbehandling till inhalationssteroid behandling (ICS). Han konkluderar att ML är dokumenterad som tillläggsbehandling hos barn och ungdom, men att det fortfarande är oklart huruvida ML som tilläggsbehandling är bättre än att öka steroiddosen. Allmänt accepterat
Det torde vara allmänt accepterat att inhalationssteroid behandling (ICS) är förstahandsvalet vid behandling av asthma hos barn och ungdom. Problemen uppstår när man inte uppnår tillfredställande kontroll med en låg till medelhög dos. Montelukast (ML) har en dokumenterad tilläggseffekt, medan långtidsverkande beta-2-agonistbehandling är dåligt dokumenterad hos barn. Hos yngre barn är virusinducerad (vanligen RSV) bronchiolit ett vanligt kliniskt problem. Effekten av ICS-behandling är dåligt dokumenterad. Nyligen har det publicerats en stor studie på 550 barn i åldern 2-5 år med RSV bronchiolit. I denna studie visade sig ML significant reducera exacerbationsfrekvens under en tolv månaders behandlingsperiod (1). Denna är dessvärre än inte med i någon av Cochrane-analyserna. Olika resultat
Hos vuxna har ML en dokumenterad tilläggseffekt till ICS. Från en studie på 1490 patienter konkluderas att ML som tilläggsbehandling till fluticasone proprionate (FP) 100µg x 2 var likvärdig till Salmeterol 50µg x 2 genom reduktion av antal exacerbationer samt minskning av nattliga astmabesvär (2). Den studien var sponsrad av MSD. I en annan studie, sponsrad av GlaxoSmithklein (GSK), fann man att Salmeterol hade bättre effekt än Montelukast, framför allt på lungfunktion, men också genom att reducera antalet exacerbationer (3). Man kan undra över hur två jämförande studier kan visa så olika resultat. En anledning kan vara selektion av patienter. I den MSD-sponsrade studien var antalet exacerbationer primär endpoint, medan lungfunktionseffekt var primär endpoint i den GSK-sponsrade studien. I den sistnämnda studien inkluderades patienter med en PEF mellan 50-85 prosent av predikted med en medel reversibilitet av FEV1 efter beta-2-agonist på 27 prosent. Dessa patienter hade således en redan på förhand dokumenterad god effekt av beta-2-agonistbehandling. Kritiske analyser?
Evidensbaserad medicin är ett viktigt komplement och ett viktigt instrument för att evaluera effekt av behandling och ge riktlinjer om hur man skall behandla våra patienter. EBM har emellertid också sina klara begränsingar. Genom att man känner effekten av läkemedlet som skall testas, är det relativt enkelt att designa en studie så att man får önskade resultat. Alltför sällan ser man en kritisk analys av inklusionskriterier och huruvida resultat av en studie kan förväntas vara generaliserbara på en större patientpopulation. I en nyligen publicerad studie från Norge undersöktes hur stor andel av 930 konsekutiva patienter som kunde förväntas inluderas i en klinisk astmastudie (4). Beta-2 reversibla icke-rökande astmapatienter inom lungfunktionsintervall (FEV) 50-85 prosent av predikted, utan signifikant co-morbididitet, och symptomatisk astma trots ICS-behandling, utgjorde i det materialet 1,3 prosent Andra faktorer
När nu Montelukasts plats i behandlingen skall vurderas, kan det också vara på sin plats att bedöma några andra faktorer som inte berörts i någon av rapporterna. Ansträngningsrelaterad asthma är ett viktigt kliniskt problem inte minst hos barn och unga. I en nyligen publicerad studie på 122 patienter med Exercise inducerad bronkialobstruktion (EIB), visade sig ML vara bättre än salmeterol som tillägsbehandling till FP 100µg x 2 . Montelukast gav en bättre skyddseffekt mot EIB jämfört Salmeterol. Kanske ändå viktigare var att man i ML-gruppen hade en betydligt snabbare återhämtning efter ansträngning (5). Liknande fynd gjordes i en nyligen publicerad studie från Trondheim, där ML jämfört Salm hade en bättre effekt på gasutbyte mätt som oxygenpuls (6). Ödmjukhet
Både ML samt LABA är mycket väl dokumenterade vid behandling av astma. Ständigt kommer nya studier som dokumenterar effekten, och befäster eller avkräftar preparatens plats i behandlingsstegen. Evidensbaserade meta-analyser har ett oomtvistat värde. Samtidigt manas om en viss ödmjukhet. Varje patient är unik, och de flesta studier är gjorda på ett mycket starkt selekterat patientmaterial. Därför är det inte minst viktigt att man har goda rutiner för utvärdering av behandlingseffekt hos den enskilde individen. Opphav:
Astma er konsekvenser av inflammasjon i luftveiene. Cystenyl-leukotriener er blant de mest potente inflammatoriske mediatorene og antas å spille en viktig utløsende rolle med hensyn til bronkokonstriksjon. Antileukotriener er et nytt og potensielt viktig behandlingsprinsipp blant annet fordi det kan være et mål å redusere steroidbelastningen hos en del pasienter. Disse legemidlene virker ved enten å hemme leukotrienproduksjonen eller ved å interferere med leukotrienreseptorene. Versus steroider
Det første spørsmålet er om antileukotriener kan erstatte steroider, eller mer presist om effekten er kraftigere eller svakere enn for inhalasjonssteroider. 27 randomiserte forsøk er oppsummert i Cochrane-oversikten fra 2004 (1). Alle forsøkene omfattet pasienter med mild til moderat astma. Tre av dem fokuserte barn og unge. I de fleste studiene var doseringen på 400 mikrogram beklometason eller tilsvarende. Forsøkene varte fra tre til 37 uker. Pasienter som fikk antileukotriener, fikk hyppigere tilbakefall som krevde systemisk steroidbehandling (relativ risiko 1,65; feilmargin: 1,36 - 2,00). En annen måte å angi effektestimatet på, er at for hver 27. pasient som får antileukotriener i stedet for inhalasjonssteroider, får én pasient en eksaserbasjon som kunne ha vært unngått. Også andre utfallsmål var tydelig bedre ved steroidbehandling. Dette gjaldt både lungefunksjonsmål, symptombyrde, ekstramedisinering og livskvalitet. Det var ingen forskjeller med hensyn til de bivirkningene som ble målt. En svakhet er at den eksakte doseekvivalensen ennå er ukjent for antileukotrienene. Effekten hos barn er det ennå ikke mulig å karakterisere på en pålitelig måte. Add-on
Det andre spørsmålet handler om effekten av antileukotriener som tilleggsterapi ved kronisk astma, eller mer presist om hvorvidt effekten av antileukotriener pluss inhalasjonssteroider er bedre enn effekten av steroider alene. 25 forsøk med voksne astmatikere og to med barn er dekket av oversikten (2). Meta-analysen er basert på 16 forsøk. Blant pasienter med symptomer ga tillegg med antileukotriener en (ikke-signifikant) reduksjon i sjansen for eksaserbasjon som krevde systemisk steroidbehandling (RR: 0,64; feilmargin: 0,38-1,07). PEF-målinger bedret seg og pasientene brukte noe mindre spray når de fikk antileukotriener og inhalasjonssteroider sammenliknet med dem som bare fikk steroider. Det er uklart om det er bedre å gi antileukotriener i tillegg - eller om man heller bør øker dosen av inhalasjonssteroider. Blant velkontrollerte pasienter ga tilleggsmedikasjon med antileukotriener færre tilbakefall, selv om det ikke var noen reduksjon i forbruket av inhalasjonssteroider. Det er utilstrekkelige data for å bedømme nytten blant barn. Beta-2-agonister bedre
Det tredje spørsmålet er om tilleggsbehandling med antileukotriener er bedre enn tillegg med beta2-agonister hos pasienter som ikke er tilfredsstillende regulert med steroider alene. Tolv randomiserte forsøk er inkludert i oversikten, åtte av dem var det mulig å kombinere kvantitativt (3). Én av studiene er Leif Bjermer og medarbeideres imponerende multisenterstudie, som rekrutterte 1500 pasienter fra 147 sentra i 37 land (4). Nils Ringdal ledet en annen stor multisenterstudie om det samme temaet (5). Bjermer og medarbeidere fant den samme effekten blant pasienter som fikk tillegg med montelukast som blant dem som fikk tillegg med salmeterol. Ringdal og medarbeidere fant at tillegg med salmeterol var best. Ser man alle de åtte under ett, var sjansen for eksaserbasjoner som krevde systemisk steroidbehandling, lavere blant pasienter som fikk beta-2-agonister (RR: 0,83; feilmargin: 0,71-0,97). For hver 38. pasient som får antileukotriener i stedet for beta-2-agonister, ser det ut til at man får ett unødig tilbakefall. Supplement
Antiinflammatorisk behandling med inhalasjonssteroider er fortsatt hjørnesteinen i astmabehandlingen. Antileukotriener er utvilsomt et betydningsfullt fremskritt, ikke minst fordi det altså er mulig å utvikle behandlingsalternativer til steroider. Det blir viktig å avklare effekten hos barn, der betydningen av å redusere steroidbelastningen er ekstra stor.
Klinisk kommentar: Dokumenterad tilläggseffekt av Leif Bjermer, Professor i lungesykdommer ved Universitetssjukhuset i Lund I SIN ARTIKEL har Arild Björndal försökt att göra en uppdatering av Montelukast roll vid behandling av asthma. Han refererar till relativt nyligen publicerade Cochrane-reviews, den ena avhandlande Montelukast-behandling hos barn och ungdom och de två andra Montelukast som tilläggsbehandling till inhalationssteroid behandling (ICS). Han konkluderar att ML är dokumenterad som tillläggsbehandling hos barn och ungdom, men att det fortfarande är oklart huruvida ML som tilläggsbehandling är bättre än att öka steroiddosen. Allmänt accepterat
Det torde vara allmänt accepterat att inhalationssteroid behandling (ICS) är förstahandsvalet vid behandling av asthma hos barn och ungdom. Problemen uppstår när man inte uppnår tillfredställande kontroll med en låg till medelhög dos. Montelukast (ML) har en dokumenterad tilläggseffekt, medan långtidsverkande beta-2-agonistbehandling är dåligt dokumenterad hos barn. Hos yngre barn är virusinducerad (vanligen RSV) bronchiolit ett vanligt kliniskt problem. Effekten av ICS-behandling är dåligt dokumenterad. Nyligen har det publicerats en stor studie på 550 barn i åldern 2-5 år med RSV bronchiolit. I denna studie visade sig ML significant reducera exacerbationsfrekvens under en tolv månaders behandlingsperiod (1). Denna är dessvärre än inte med i någon av Cochrane-analyserna. Olika resultat
Hos vuxna har ML en dokumenterad tilläggseffekt till ICS. Från en studie på 1490 patienter konkluderas att ML som tilläggsbehandling till fluticasone proprionate (FP) 100µg x 2 var likvärdig till Salmeterol 50µg x 2 genom reduktion av antal exacerbationer samt minskning av nattliga astmabesvär (2). Den studien var sponsrad av MSD. I en annan studie, sponsrad av GlaxoSmithklein (GSK), fann man att Salmeterol hade bättre effekt än Montelukast, framför allt på lungfunktion, men också genom att reducera antalet exacerbationer (3). Man kan undra över hur två jämförande studier kan visa så olika resultat. En anledning kan vara selektion av patienter. I den MSD-sponsrade studien var antalet exacerbationer primär endpoint, medan lungfunktionseffekt var primär endpoint i den GSK-sponsrade studien. I den sistnämnda studien inkluderades patienter med en PEF mellan 50-85 prosent av predikted med en medel reversibilitet av FEV1 efter beta-2-agonist på 27 prosent. Dessa patienter hade således en redan på förhand dokumenterad god effekt av beta-2-agonistbehandling. Kritiske analyser?
Evidensbaserad medicin är ett viktigt komplement och ett viktigt instrument för att evaluera effekt av behandling och ge riktlinjer om hur man skall behandla våra patienter. EBM har emellertid också sina klara begränsingar. Genom att man känner effekten av läkemedlet som skall testas, är det relativt enkelt att designa en studie så att man får önskade resultat. Alltför sällan ser man en kritisk analys av inklusionskriterier och huruvida resultat av en studie kan förväntas vara generaliserbara på en större patientpopulation. I en nyligen publicerad studie från Norge undersöktes hur stor andel av 930 konsekutiva patienter som kunde förväntas inluderas i en klinisk astmastudie (4). Beta-2 reversibla icke-rökande astmapatienter inom lungfunktionsintervall (FEV) 50-85 prosent av predikted, utan signifikant co-morbididitet, och symptomatisk astma trots ICS-behandling, utgjorde i det materialet 1,3 prosent Andra faktorer
När nu Montelukasts plats i behandlingen skall vurderas, kan det också vara på sin plats att bedöma några andra faktorer som inte berörts i någon av rapporterna. Ansträngningsrelaterad asthma är ett viktigt kliniskt problem inte minst hos barn och unga. I en nyligen publicerad studie på 122 patienter med Exercise inducerad bronkialobstruktion (EIB), visade sig ML vara bättre än salmeterol som tillägsbehandling till FP 100µg x 2 . Montelukast gav en bättre skyddseffekt mot EIB jämfört Salmeterol. Kanske ändå viktigare var att man i ML-gruppen hade en betydligt snabbare återhämtning efter ansträngning (5). Liknande fynd gjordes i en nyligen publicerad studie från Trondheim, där ML jämfört Salm hade en bättre effekt på gasutbyte mätt som oxygenpuls (6). Ödmjukhet
Både ML samt LABA är mycket väl dokumenterade vid behandling av astma. Ständigt kommer nya studier som dokumenterar effekten, och befäster eller avkräftar preparatens plats i behandlingsstegen. Evidensbaserade meta-analyser har ett oomtvistat värde. Samtidigt manas om en viss ödmjukhet. Varje patient är unik, och de flesta studier är gjorda på ett mycket starkt selekterat patientmaterial. Därför är det inte minst viktigt att man har goda rutiner för utvärdering av behandlingseffekt hos den enskilde individen. Opphav:
Annonse kun for helsepersonell
Praksis og vitenskap, Lungebilag, Dagens Medisin 04/05
Arild Bjørndal
