Mutasjonstesting på vei inn ved ikke-småcellet lungekreft

Hos de fleste pasienter med ikke-småcellet lungekreft finner man et utall genmutasjoner, uten at man kan si at noen er mer betydningsfulle enn andre. Men hos cirka 5 -15 prosent av pasienter med ikke-småcellet lungekreft er årsaken kjente og spesifikke mutasjoner i genet, og som koder for epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) (1).
Mutasjonen fører til at denne reseptoren, som er en tyrosinkinase, blir aktivert  - og dette stimulerer kreftceller til å vokse, danne blodkar og til å spre seg.
Behandling for flere?
De siste årene er det utviklet en rekke tyrosinkinase-hemmere, blant annet EGFR-hemmere i tablettform  - i første rekke erlotinib (Tarceva) og det nylig godkjente gefitinib (Iressa). Disse tablettene gjør det mulig å skreddersy behandling til de pasientene som har fått påvist disse mutasjonene  - såkalte mutasjonspositive pasienter.
De norske kreft- og lungelegene får i praksis ikke tatt i bruk EGFR-hemmere i særlig grad, ettersom det stort sett bare er gruppen av ikke-røykende, asiatiske kvinner med adenokarsinom som man positivt vet har effekt av denne behandlingen.
Men dersom man først finner de andre pasientene som har slike muterte gener, kan denne behandlingen tilbys i langt større omfang også her i landet.
Terapirespons hos ni av ti
I dag er det bare 10 -15 prosent av pasientene som blir behandlet med EGFR-hemmere, som får effekt av behandlingen. Dersom man finner frem til de pasientene som har fått påvist mutasjon, kan behandlingsresponsen øke til 90 prosent. Prøver man imidlertid behandlingen på pasienter uten denne mutasjonen, er det bare ti prosent som responderer på behandlingen.
Tidligere behandlet man alle pasienter med ikke-småcellet lungekreft over samme lest. Den første endringen kom med cellegiften pemetrexed (Alimta), som etter hvert viste seg å ha best effekt ved ikke-plateepitelkarsinomer, og som nå kun skal benyttes hos pasienter som ikke har plateepitelkarsinom. Nå kan man altså gå ett skritt videre og skreddersy den medikamentelle behandlingen ved å teste for hvem som har utviklet EGFR-genfeilen, og dermed bare gi EGFR-hemmere til dem.
Mutasjonstesting er imidlertid et kontroversielt spørsmål, ikke minst ut fra et kost-/nytteperspektiv, men også fordi de fleste pasientene lever relativt kort tid etter påvist diagnose. Hver mutasjonstest kan komme til å koste fra 2000 til 5000 kroner dersom prøvene analyseres med kommersielle analysemetoder, men noe lavere dersom sykehusene selv kan gjøre jobben.
Vil prøveteste i prosjekt
Nå mener toneangivende spesialister ved lungekreft at det er på tide å vurdere om man kan ta den skreddersydde behandlingen ved ikke-småcellet lungekreft ytterligere ett skritt videre i Norge. I spissen for vurderingen står overlege og førsteamanuensis Odd Terje Brustugun ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet. Onkologen med doktorgrad i cellebiologi deler der sin arbeidstid som kliniker på Avdeling for kreftbehandling og som forsker ved Genetisk avdeling ved Institutt for kreftforskning. I en slik kombinert stilling har han dermed gode muligheter til å bidra til og overføre kunnskap fra laboratorieforskningen til klinikken og omvendt  - gjennom såkalt translasjonsforskning.
Brustugun leder Translasjonsgruppen i Norsk Lunge Cancer Gruppe (NLCG), som i disse dager skal ta stilling til om det bør innføres rutinemessige mutasjonsanalyser til utvalgte pasientgrupper slik at klinikerne kan plukke ut de pasientene som vil ha nytte av å bli behandlet med EGFR-hemmere. Deretter vil spørsmålet bli avgjort av arbeidsutvalget i NLCG.
En slik testing kan bli en del av det reviderte handlingsprogrammet for lungekreft, som sist ble endret i 2005. Handlingsprogrammet skal til slutt godkjennes av Helsedirektoratet og deretter publiseres på Helsebiblioteket.no som en anbefaling til fagmiljøet.
Allerede nå er det imidlertid klart at en forskergruppe som består av onkologer og patologer ved Rikshospitalet, vil mutasjonsteste cirka 200 lungekreftopererte pasienter for å få et bedre innblikk i hvor mange pasienter som har slike mutasjoner, hvilke typer mutasjoner som finnes i den norske pasientpopulasjonen og hvilke testmetoder som er best egnet.
 - Det vil uansett være Norsk Lunge Cancer Gruppe som styrer hvilken praksis vi skal på dette området i Norge. Det vil nok ikke bli et påbud om å teste, men snarere en anbefaling om å gjøre det hos visse pasientgrupper, tror Odd Terje Brustugun.
Behov for en avklaring
Brustugun mener det er viktig å få avklart hvilke pasienter som bør testes. Skal man for eksempel teste alle de om lag 1800 personene som får påvist ikke-småcellet lungekreft per år, og er dette forsvarlig ut fra kostnadene per test? Dette er noen av spørsmålene som Translasjonsgruppen, som en første instans, skal ta stilling til.
 - Hva mener du om mutasjonstesting?
 - Det har både fordeler og ulemper. Den åpenbare fordelen er at man kan finne de pasientene som helt sikkert vil kunne ha nytte av denne behandlingen, og at vi slik sett også får større samlet effekt av den behandlingen vi gir. Inntil vi vet mer om frekvensen av denne mutasjonen blant pasientene, er det mitt syn at jo flere vi tester, desto bedre er det. På den annen side er det ikke til å stikke under stol at det vil være kostnadskrevende å genteste alle på denne måten.
Hvem bør testes?
Brustugun er imidlertid forsiktig med å forskuttere resultatet av faggruppens behandling av dette spørsmålet, men det ligger i kortene at gruppen vil foreslå overfor NLCG hvilke pasienter som bør mutasjonstestes.
 - Én mulighet er å teste mange i begynnelsen for å avklare frekvensen av mutasjonspositive pasienter. Da kan man få indikasjoner på hvilke undergrupper som har mest å hente ved disse medikamentene, sier Brustugun.
 - Hva vet dere i dag om hvilke undergrupper som kan ha nytte av EGFR-hemmere?
 - Blant annet er det klart at bare rundt fem prosent av mannlige røykere med ikke-småcellet lungekreft er mutasjonspositive, mens i størrelsesorden 50 prosent av ikke-røykende kvinner er positive. Vi regner med å få enda flere svar ved å gjennomføre en omfattende testing innledningsvis. Deretter kan man teste mer målrettet. Uansett vil det for gefitinibs del ikke være aktuelt å gi tablettene bare på grunnlag av kliniske indikasjoner som skjønn og erfaring, ettersom disse kun skal benyttes ved påviste mutasjoner, svarer lederen for Translasjonsgruppen.
Mulig livsforlengelse
 - Hva er egentlig behandlingseffekten målt i overlevelse?
 - Slik behandling er ikke kurerende, men den kan forlenge livet til disse pasientene og gi effektiv symptomlindring. I praksis kan nok den gjennomsnittlige tiden til tilbakefall forlenges med fra seks måneder til ett år, anslår han.
Brustugun forteller at i dag prøver man seg frem med EGFR-hemmere hos pasienter med visse kliniske karakteristika som har gjennomført minst ett behandlingsforsøk med standard cellegift.
 - Etter én måned evaluerer man effekten, og dersom det ikke er respons, avsluttes behandlingen. Men har den effekt, fortsetter man, og behandlingen evalueres hver tredje måned.
 - Hvor lenge kan man forvente behandlingseffekt med disse tablettene?
 - På et visst tidspunkt blir kreftcellene resistente mot behandlingen, men responser som varer rundt et år, er ikke uvanlig. Resistensen oppstår på grunn av mutasjoner i EGFR-genet, og det forskes nå mye på stoffer som kan virke også på celler som er blitt resistente. Ett eksempel på slike lovende nye mutasjons-spesifikke hemmere ble beskrevet i Nature i fjorårets siste nummer (2), svarer han.
Ikke helt som forventet
Brustugun sier at tidligere forsøk med andre generasjons tyrosinkinase-hemmerne foreløpig ikke har gitt så gode resultater som man håpet ved ikke-småcellet lungekreft.
 - Men fra for eksempel kronisk mye-logen leukemi, som molekylært sett faktisk er ganske sammenlignbart med EGFR-mutert lungekreft, vet vi at en andregenerasjonshemmer som dasatinib (Sprycel), har effekt, sier overlegen.
Odd Terje Brustugun konstaterer at denne utviklingen mot mer skreddersydd behandling er på full fart inn også ved ikke-småcellet lungekreft.
 - På denne måten kan vi plukke ut riktig pasient til en virkningsfull behandling, og vi kan finne den riktige behandlingen til den enkelte pasienten. Denne formen for skreddersøm handler om å koble disse to faktorene slik at vi kan gi individuell behandling, sier han  - og konstaterer samtidig at tiden er inne for å endre dagens retningslinjer som hittil har vært å behandle alle pasienter over samme lest.
Fotnote: Tyrosinkinase-hemmere er uaktuelt ved småcellet lungekreft, der pasientene som regel behandles med stråleterapi og cellegiften etoposid.
REFERANSER:
1) Rosell R, Moran T, Queralt C, Porta R, Cardenal F, Camps C, Majem M, Lopez-Vivanco G, Isla D, Provencio M, Insa A, Massuti B, Gonzalez-Larriba JL, Paz-Ares L, Bover I, Garcia-Campelo R, Moreno MA, Catot S, Rolfo C, Reguart N, Palmero R, Sánchez JM, Bastus R, Mayo C, Bertran-Alamillo J, Molina MA, Sanchez JJ, Taron M; Spanish Lung Cancer Group.Screening for Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. N Engl J Med. 2009 Sept 3; 361(10):958-67
2) Zhou W, Ercan D, Chen L, Yun CH, Li D, Capelletti M, Cortot AB, Chirieac L, Iacob RE, Padera R, Engen JR, Wong KK, Eck MJ, Gray NS, Jänne PA. Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M.Nature. 2009 Dec 24;462(7276):1070-4.
www.felleskatalogen.no
INTERESSEKONFLIKT:
Odd Terje Brustugun: Ingen oppgitte interessekonflikter.

- Testene vil bli til god hjelp

 - Mutasjonstester vil være en god hjelp for å velge ut de pasientene som har best nytte av tyrokinase-hemmer.
Dette sier seksjonsoverlege Per Fredrik Ekholdt ved lungeseksjonen på medisinsk avdeling ved Sykehuset Østfold i en kommentar til forslaget om mutasjonstesting ved ikke-småcellet lungekreft.
Ekholdt, som er spesialist i lungesykdommer, mener det er viktig for både den enkelte og for helseøkonomien at man gir best mulig behandling til riktig pasient.
Kan målrette behandlingen
 - Dersom Brustuguns antakelse stemmer, kan man treffe målrettet hos de pasientene som har best nytte av tyrokinase-hemmer. Da kan det være aktuelt å gi slike medikamenter som førstevalg til utvalgte pasienter som har en positiv mutasjonstest. Pasienten kan da få bedre nytte av behandlingen, og mindre bivirkninger samt færre innleggelser i sykehus, mener lungelegen.
 - Hvilke andre faktorer er vesentlig å ta hensyn til før man velger behandling for denne pasientgruppen?
 - Som helhet har ikke-småcellet lungekreft en dårlig prognose. Pasienten skal derfor ha god allmenntilstand når man benytter konvensjonell kjemoterapi. Dersom behandlingen nedsetter livskvaliteten uten målbar effekt, må man være klar til å seponere behandlingen, svarer Ekholdt.
Inndeling
 - Hvor langt har dere kommet i klinikken når det gjelder å individualisere behandlingen ved ikke-småcellet lungekreft?
 - Hos oss har vi begynt å dele inn i epitelial og ikke-epitelial ikke-småcellet lungekreft. Den siste gruppen responderer best på pemetrexed, som bør være førstevalg ved andrelinjebehandling. Vi vurderer også å benytte dette medikamentet hos enkeltpasienter som førstelinjebehandling ut ifra nylig utførte studier, svarer han.
Exit
Gjennom sine mer enn 25 års erfaring har det alltid forundret Ekholdt hvor dårlig fagmiljøet har vært til å forutse hvordan behandlingen virker.
 - Med det lille innblikk jeg nå har fått i molekylærbiologien, ser jeg at vi i fremtiden gradvis vil gå bort fra prøve- og feilemetoden til å drive mer individrettet og målrettet behandling. Jeg har selv fulgt flere pasienter som har fått stabilisert sin sykdom over mer enn to og et halvt års behandling med tyrokinase-hemmer. Dette gir meg håp om at vi gradvis kan bedre resultatene for denne gruppen med lungekreft, sier Per Fredrik Ekholdt.
INTERESSEKONFLIKT:
Per Fredrik Ekholdt: Ingen oppgitte interessekonflikter.
Temabilag: Lunge, Dagens Medisin 03/10