Marginale gevinster med montelukast
Nye medikamenter bygger som oftest på videreutviklinger av kjente mekanismer for å påvirke sykdom. Helt nye behandlingsprinsipper lanseres ikke så ofte. Det vakte derfor berettiget oppsikt da leukotrien-antagonistene kom på markedet for ca. ett år siden. Endelig en helt ny angrepsmåte for å påvirke astma. I denne artikkelen bedømmer vi effektene av disse nye legemidlene.
Denne artikkelen er mer enn 10 år gammel.
ASTMA Vurderingen har potensielle konsekvenser for mange; astma er en sykdom som rammer cirka fem prosent av befolkningen. Også beslutningstakere må lese slike effektvurderinger nå når medikamentet er søkt opptatt i blå resept-ordningen.
Stort marked
Dagens refusjonsordning i Norge for astmalegemidler innebærer at alle godkjente medikamenter (unntatt montelukast) kan skrives ut på blå resept. Alle medikamenter kan skrives ut av allmennleger. I 1998 ble det under refusjonspunktet for astma og kronisk obstruktive lungesykdommer omsatt legemidler for cirka 746 millioner kroner. Dette utgjorde 13 prosent av legemiddelomsetningen. Behandlingseffekt hos voksne
Vi har vurdert åtte publiserte studier av montelukast relativt til placebo blant voksne med kronisk astma (1-8). Inkluderte pasienter hadde stabil astma av mild til moderat grad. Studiene viste en statistisk signifikant bedring i FEV-prosent (forsert ekspirasjons volum) etter inntak av montelukast i størrelsesorden 7-10 prosent. En av studiene sammenlignet montelukast med steroidinhalasjon og placebo (5). Dette er den største undersøkelsen med til sammen 895 pasienter. I denne studien fant man en gjennomsnittlig endring i FEV-prosent fra utgangspunktet på 13, 7 og 1 prosent i henholdsvis i beklometason-, montelukast- og placebogruppen. Noen av studiene har også vurdert kliniske funn. På de målene som blir referert kommer montelukast bedre ut enn placebo. I sammenligningen med steroider var andelen pasienter som fikk astmaanfall i undersøkelsesperioden 10, 16 og 27 prosent i henholdsvis beklometason-, montelukast- og placebogruppen. De andre variablene som ble målt viste tilsvarende forskjeller - alle i favør av beklometason. Konvertert til hard valuta betyr dette at hver sjette pasient blir hjulpet av beklometason, mens hver 17. blir hjulpet av montelukast. Behandlingseffekt hos barn
Vi fant bare en studie som inkluderte barn med kronisk astma (9). Resultatene var ikke overbevisende. 336 barn ble fulgt i åtte uker. Forskjellen mellom montelukast- og placebogruppen for endring i FEV-prosent fra utgangspunktet var på knapt 5 prosent. Det var en mindre økning enn den som kan merkes klinisk (10). Prosentandel dager med forverring av astmaen utgjorde 26 prosent i placebogruppen og 21 prosent blant de som fikk montelukast. Anstrengelsesutløst astma
Det synes klart at daglig medisinering med montelukast kan påvirke anstrengelsesutløst astma (referanser ikke oppgitt her). Det er uklart hva den kliniske verdien er, både for barn og voksne, av å erstatte dagens behandlingstilbud (inhalasjon av beta 2-agonister) med slik medisinering. Steroidbesparende effekt
I en studie ble det påvist at pasienter med høye doser av kortikosteroider kunne redusere sitt forbruk av steroidbehandling etter tilleggsbehandling med leukotrienantagonister (6). Forbruket (dosen) hos pasientene som samtidig brukte montelukast ble redusert med 47 prosent. Et overraskende funn var at også pasientene som brukte placebo kunne redusere sitt steroidforbruk. Gjennomsnittlig inhalert steroiddose kunne reduseres med 37 prosent uten kliniske konsekvenser i studien - før fordeling til intervensjon eller kontroll. En av tre pasienter i kontrollgruppen som fikk uvirksom medisin kunne så uten problemer avvikle steroidbehandlingen. Bivirkninger
Det er ikke meldt om alvorlige bivirkninger ved bruk av montelukast. Det rapporterte pasientgrunnlaget er imidlertid lite, og det finnes ikke publiserte studier med lenger oppfølgingstid enn 12 uker. Kostnader
Basert på priser i Felleskatalogen vil montelukast ha en døgnkostnad hos voksne på 13 kroner mens tilsvarende steroidinhalasjon har en døgnkostnad på 10 kroner per dag (Becotide 500 ug x 2). For barn vil prisdifferansen være større. Dette er priser ved monoterapi. Dersom montelukast brukes som steroidsparende medikament, vil man betale både for montelukast og steroidpreparatene. Til hvem?
Det kunne tenkes at montelukast gir spesielt gunstig effekt hos en undergruppe av pasienter, mens andre ikke oppnår effekt i det hele tatt. I en av artiklene som spesielt vurderte dette (utført av produsenten) ble det ikke funnet holdepunkter for dette synet (5). Teoretisk kan behandlingen være aktuell for de pasientene som ikke er godt kontrollert med steroidbehandling, og for hvem steroidbelastningen blir stor, men denne typen pasienter er ikke blitt inkludert i de studier som foreligger. Det er heller ikke kjent om montelukast gir en tilleggseffekt ut over den effekten som maksimal steroidbehandling vil gjøre. Systemiske bivirkninger er en faktor som taler mot steroidbruk, særlig hos barn. En systematisk oversikt over alle randomiserte forsøk om profylaktisk steroidbehandling hos astmabarn, fant imidlertid ikke effekt på katarakt, lengdevekst eller binyresuppresjon (9). Dokumentasjonen
Vi gjennomførte et systematisk søk etter litteratur om kliniske effekter av montelukast. Litteratursøk ble gjort i databasen for randomiserte kliniske studier i The Cochrane Library, i Medline og i Embase med søkeordene Singulair og montelukast. Alle kliniske forsøk rettet mot pasienter med astma ble innhentet og vurdert. Undersøkelsene er gjennomgående av god kvalitet når vi legger vanlige kvalitetskriterier til grunn. Ikke alle studier rapporterer imidlertid hvordan randomiseringen er foretatt. Få pasienter er «tapt» for oppfølging. Analysene er gjort etter «intention to treat» - prinsippet, dvs. at pasientene er analysert som tilhørende den gruppen de ble randomisert til. Flere av studiene er overkrysningsstudier. De fleste studiene brukte lungefunksjonsmålet FEVsom endepunkt. I tillegg målte noen studier andre utfall som symptomnivå, bruk av steroider, kortvarig bruk av beta2-agonister etter behov og astmarelatert livskvalitet. Virkningsmekanisme
Leukotriener frigjøres særlig av mastcellene ved astma-anfall. Disse molekylene binder seg til spesifikke reseptorer og forsterker betennelsesreaksjonen i tillegg til at de bidrar til å forsnevre luftveiene. Montelukast virker ved å blokkere leukotrienreseptoren og dermed modifisere astmareaksjonen. Preparatet kan tas i tablettform og man tenker seg derfor at etterlevelse av foreskrevet behandling blir bedre. Leukotrienantagonister har ikke effekt ved akutte astmaanfall. I Norge er markedsføringtilatelse blitt gitt til preparatet Singulair som har montelukast som aktiv komponent. Litteratur 1. A placebo-controlled, dose-ranging study of montelukast, a cysteinyl leukotriene-receptor antagonist . Journal of Allergy and Clinical Immunology 1998;102:50-6. 2. Effects of montelukast (MK-0476); a potent cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic subjects treated with and without inhaled corticosteroids. Thorax 1997;52:45-8. 3. Montelukast, a potent leukotriene receptor antagonist, causes dose- related improvements in chronic asthma. European Respiratory Journal 1998;11:1232-9. 4. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist in the treatment of chronic asthma. Arch Intern Med 1998;158:1213-20. 5. Oral montelukast, inhaled beclomethasone and placebo for chronic asthma. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:487-95. 6. Randomised, placebo controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonist, montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in asthmatic patients. BMJ 1999;19:87-90. 7. Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur Resp J 1999; 14: 12-8. 8. Effects of montelukast (MK-0476), a new potent cysteinyl leukotriene (LTD4) receptor antagonist, in patients with chronic asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 528-34. 9. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. Pediatric Montelukast Study Group. JAMA 1998;279:1181-6. 10. What are minimal important changes for asthma measures in a clinical trial? Eur Respir J 1999; 14: 23-7. 11. Effectiveness of prophylactic inhaled steroids in childhood asthma: A systematic review of the literature. J Allergy Clin Immunol 1997;100:452-7. Opphav:
Dagens refusjonsordning i Norge for astmalegemidler innebærer at alle godkjente medikamenter (unntatt montelukast) kan skrives ut på blå resept. Alle medikamenter kan skrives ut av allmennleger. I 1998 ble det under refusjonspunktet for astma og kronisk obstruktive lungesykdommer omsatt legemidler for cirka 746 millioner kroner. Dette utgjorde 13 prosent av legemiddelomsetningen. Behandlingseffekt hos voksne
Vi har vurdert åtte publiserte studier av montelukast relativt til placebo blant voksne med kronisk astma (1-8). Inkluderte pasienter hadde stabil astma av mild til moderat grad. Studiene viste en statistisk signifikant bedring i FEV-prosent (forsert ekspirasjons volum) etter inntak av montelukast i størrelsesorden 7-10 prosent. En av studiene sammenlignet montelukast med steroidinhalasjon og placebo (5). Dette er den største undersøkelsen med til sammen 895 pasienter. I denne studien fant man en gjennomsnittlig endring i FEV-prosent fra utgangspunktet på 13, 7 og 1 prosent i henholdsvis i beklometason-, montelukast- og placebogruppen. Noen av studiene har også vurdert kliniske funn. På de målene som blir referert kommer montelukast bedre ut enn placebo. I sammenligningen med steroider var andelen pasienter som fikk astmaanfall i undersøkelsesperioden 10, 16 og 27 prosent i henholdsvis beklometason-, montelukast- og placebogruppen. De andre variablene som ble målt viste tilsvarende forskjeller - alle i favør av beklometason. Konvertert til hard valuta betyr dette at hver sjette pasient blir hjulpet av beklometason, mens hver 17. blir hjulpet av montelukast. Behandlingseffekt hos barn
Vi fant bare en studie som inkluderte barn med kronisk astma (9). Resultatene var ikke overbevisende. 336 barn ble fulgt i åtte uker. Forskjellen mellom montelukast- og placebogruppen for endring i FEV-prosent fra utgangspunktet var på knapt 5 prosent. Det var en mindre økning enn den som kan merkes klinisk (10). Prosentandel dager med forverring av astmaen utgjorde 26 prosent i placebogruppen og 21 prosent blant de som fikk montelukast. Anstrengelsesutløst astma
Det synes klart at daglig medisinering med montelukast kan påvirke anstrengelsesutløst astma (referanser ikke oppgitt her). Det er uklart hva den kliniske verdien er, både for barn og voksne, av å erstatte dagens behandlingstilbud (inhalasjon av beta 2-agonister) med slik medisinering. Steroidbesparende effekt
I en studie ble det påvist at pasienter med høye doser av kortikosteroider kunne redusere sitt forbruk av steroidbehandling etter tilleggsbehandling med leukotrienantagonister (6). Forbruket (dosen) hos pasientene som samtidig brukte montelukast ble redusert med 47 prosent. Et overraskende funn var at også pasientene som brukte placebo kunne redusere sitt steroidforbruk. Gjennomsnittlig inhalert steroiddose kunne reduseres med 37 prosent uten kliniske konsekvenser i studien - før fordeling til intervensjon eller kontroll. En av tre pasienter i kontrollgruppen som fikk uvirksom medisin kunne så uten problemer avvikle steroidbehandlingen. Bivirkninger
Det er ikke meldt om alvorlige bivirkninger ved bruk av montelukast. Det rapporterte pasientgrunnlaget er imidlertid lite, og det finnes ikke publiserte studier med lenger oppfølgingstid enn 12 uker. Kostnader
Basert på priser i Felleskatalogen vil montelukast ha en døgnkostnad hos voksne på 13 kroner mens tilsvarende steroidinhalasjon har en døgnkostnad på 10 kroner per dag (Becotide 500 ug x 2). For barn vil prisdifferansen være større. Dette er priser ved monoterapi. Dersom montelukast brukes som steroidsparende medikament, vil man betale både for montelukast og steroidpreparatene. Til hvem?
Det kunne tenkes at montelukast gir spesielt gunstig effekt hos en undergruppe av pasienter, mens andre ikke oppnår effekt i det hele tatt. I en av artiklene som spesielt vurderte dette (utført av produsenten) ble det ikke funnet holdepunkter for dette synet (5). Teoretisk kan behandlingen være aktuell for de pasientene som ikke er godt kontrollert med steroidbehandling, og for hvem steroidbelastningen blir stor, men denne typen pasienter er ikke blitt inkludert i de studier som foreligger. Det er heller ikke kjent om montelukast gir en tilleggseffekt ut over den effekten som maksimal steroidbehandling vil gjøre. Systemiske bivirkninger er en faktor som taler mot steroidbruk, særlig hos barn. En systematisk oversikt over alle randomiserte forsøk om profylaktisk steroidbehandling hos astmabarn, fant imidlertid ikke effekt på katarakt, lengdevekst eller binyresuppresjon (9). Dokumentasjonen
Vi gjennomførte et systematisk søk etter litteratur om kliniske effekter av montelukast. Litteratursøk ble gjort i databasen for randomiserte kliniske studier i The Cochrane Library, i Medline og i Embase med søkeordene Singulair og montelukast. Alle kliniske forsøk rettet mot pasienter med astma ble innhentet og vurdert. Undersøkelsene er gjennomgående av god kvalitet når vi legger vanlige kvalitetskriterier til grunn. Ikke alle studier rapporterer imidlertid hvordan randomiseringen er foretatt. Få pasienter er «tapt» for oppfølging. Analysene er gjort etter «intention to treat» - prinsippet, dvs. at pasientene er analysert som tilhørende den gruppen de ble randomisert til. Flere av studiene er overkrysningsstudier. De fleste studiene brukte lungefunksjonsmålet FEVsom endepunkt. I tillegg målte noen studier andre utfall som symptomnivå, bruk av steroider, kortvarig bruk av beta2-agonister etter behov og astmarelatert livskvalitet. Virkningsmekanisme
Leukotriener frigjøres særlig av mastcellene ved astma-anfall. Disse molekylene binder seg til spesifikke reseptorer og forsterker betennelsesreaksjonen i tillegg til at de bidrar til å forsnevre luftveiene. Montelukast virker ved å blokkere leukotrienreseptoren og dermed modifisere astmareaksjonen. Preparatet kan tas i tablettform og man tenker seg derfor at etterlevelse av foreskrevet behandling blir bedre. Leukotrienantagonister har ikke effekt ved akutte astmaanfall. I Norge er markedsføringtilatelse blitt gitt til preparatet Singulair som har montelukast som aktiv komponent. Litteratur 1. A placebo-controlled, dose-ranging study of montelukast, a cysteinyl leukotriene-receptor antagonist . Journal of Allergy and Clinical Immunology 1998;102:50-6. 2. Effects of montelukast (MK-0476); a potent cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic subjects treated with and without inhaled corticosteroids. Thorax 1997;52:45-8. 3. Montelukast, a potent leukotriene receptor antagonist, causes dose- related improvements in chronic asthma. European Respiratory Journal 1998;11:1232-9. 4. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist in the treatment of chronic asthma. Arch Intern Med 1998;158:1213-20. 5. Oral montelukast, inhaled beclomethasone and placebo for chronic asthma. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:487-95. 6. Randomised, placebo controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonist, montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in asthmatic patients. BMJ 1999;19:87-90. 7. Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur Resp J 1999; 14: 12-8. 8. Effects of montelukast (MK-0476), a new potent cysteinyl leukotriene (LTD4) receptor antagonist, in patients with chronic asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 528-34. 9. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. Pediatric Montelukast Study Group. JAMA 1998;279:1181-6. 10. What are minimal important changes for asthma measures in a clinical trial? Eur Respir J 1999; 14: 23-7. 11. Effectiveness of prophylactic inhaled steroids in childhood asthma: A systematic review of the literature. J Allergy Clin Immunol 1997;100:452-7. Opphav:
Annonse kun for helsepersonell
| Fakta / Konklusjon Montelukast representerer en spennende ny angrepsmåte i astmabehandlingen - Medikamentet har effekt utover placebo blant pasienter med kronisk astma - Effekten er imidlertid liten og de fleste pasienter vil neppe merke forskjell på symptomene - Effekten er bedre dokumentert hos voksne enn hos barn - Effekten av montelukast er vesentlig mindre enn den som kan oppnås med standardbehandling med steroider - Montelukast har trolig en viss steroidsparende effekt, men det er uklart hvilken praktisk betydning dette har. Det er ikke kjent om montelukast gir en tilleggseffekt ut over den effekten som maksimal steroidbehandling vil ha - De endepunkter som er målt vil ikke nødvendigvis føre til en bedre utvikling av sykdommen på sikt - Foreløpig er det ikke meldt om alvorlige bivirkninger ved bruk av montelukast, men observasjonsperioden er kort og antall pasienter i undersøkelsene er lite - En viktig oppgave må være å motivere leger for forsøk med nedtrapping av steroiddoser hos pasienter som får vedvarende behandling. Mange vil greie seg uten både steroider og montelukast. - Videreutvikling av leukotrien-antagonistene vil muligens gi mer effektive medikamenter i fremtiden. |
Praksis og vitenskap, Dagens Medisin 20/99
Arild Bjørndal, Mari Trommald & Branko Kopjar
