– Vanskelig å forstå hvorfor SLV stanset studien

Sommeren 2020 fortalte Dagens Medisin om hvordan kreftforsker og professor Per Eystein Lønning ved Haukeland universitetssjukehus fikk «kilometervis» med spørsmål fra saksbehandlere i Statens legemiddelverk (SLV) om en brystkreftstudie. Deretter ble inklusjonen av pasienter med lokalavansert brystkreft i p53-studien stanset. Studien var opprinnelig godkjent av SLV i 2016.

Bakgrunnen for at SLV så på saken på ny, var at kreftforskerne hadde søkt om å inkludere noen flere pasienter med mindre kreftsvulster i én av studiearmene.

Fire andre sykehus deltok
Etter en lengre klagebehandling konkluderte Helse- og omsorgsdepartementet (HOD) julen 2020 at Legemiddelverket hadde behandlet saken feil. Forvaltningen kritiserte SLV for å ha brukt en anonym spesialist, i tillegg til at de ga forskerne bak p53-studien retten til å starte opp igjen behandlingen.

SLV skal nå avgjøre forskningsgruppens opprinnelige søknad om å inkludere flere pasienter, ettersom dette ennå ikke er avgjort.

Det som også hører med til saken, er at studien på lokalavanserte brystkreftpasienter ikke bare ble gjennomført på Haukeland universitetssjukehus.

Dagens Medisin har vært i kontakt med brystkreftmiljøene på Universitetssykehuset Nord-Norge, Stavanger universitetssykehus, St. Olavs hospital i Trondheim og Akershus universitetssykehus (Ahus). Alle sykehusene deltar i studien, og har rekruttert – eller hatt planer om å rekruttere – pasienter som hadde lokalavanserte svulster.

Forsto aldri bakgrunnen
De ansvarlige ved alle disse forskningssentrene er enige om at det er vanskelig å forstå hvorfor SLV stanset inkludering i studien.

Professor ved Universitetet i Oslo og overlege på Akershus universitetssykehus (Ahus), Jürgen Geisler, er ansvarlig for Ahus sin deltakelse i studien. Han forteller at han aldri forsto rasjonalet for at SLV valgte å stanse studien. Han mener det aldri var tvil om hva som var studieprotokollen, og hvilken flyt pasientene skulle gjennom.

Studieprotokollen er enkelt forklart en plan som fastsetter hvordan forskningsprosjektet skal gjennomføres, og slik sett setter rammene for behandlingen som gis.

– Vi og alle andre i Norge som har pasienter i studier, forholder oss til studieprotokollen. Ingen av oss avviker en millimeter, sier Geisler, som påpeker at studien også var godkjent av fagpersonene i regional etisk komité (REK-godkjent).

– Det er en helt vanlig studie. Det som er uvanlig i studien, er at man kan foreta avanserte genetiske analyser som man ellers ikke har i rutinebehandlingen. Behandlingen er trygg og helt innenfor våre regler.

LES SVAR: Statens legemiddelverk mener de beskrev grundig hvorfor studien ble stanset.

Forventet konklusjon
Geisler, som er involvert i studien på Ahus, sier at Helse- og omsorgsdepartementets omgjøring av vedtaket om studiestans var forventet.

– Vi forventet denne avgjørelsen, og det var nødvendig. Det er viktig å få disse prosessene på rett spor igjen. Vi som jobber i kreftfeltet hver dag og behandler veldig syke kreftpasienter hele tiden, behøver klinisk relevante studier som p53-studien. Studien er eksempel på en forskerinitiert studie – som krever ekstra mye fra forskerne. Vi er lettet og ser frem til å starte behandlingen opp igjen.

Geisler peker på at det går med mye jobb for å få godkjent et forskerinitiert studieopplegg. Han tror måten SLV går frem på, i verste fall kan påvirke antallet kliniske studier i Norge. 

– På grunn av den mer og mer komplekse saksbehandlingen av alle involverte, blir det færre og færre forskerinitierte studier. De færreste forskergrupper makter dette hvis denne trenden fortsetter, sier Geisler. 
– Det er dessuten ytterst viktig å forske også på de etablerte kreftmedikamentene som faktisk veldig mange brystkreftpasienter får hver dag i Norge – ikke bare på de aller nyeste medikamentene som skal etableres. 

Persontilpasset medisin
Overlege Egil Blix ved Universitetssykehuset Nord-Norge (UNN) forteller at sykehuset allerede har bidratt med lokalavanserte pasienter til p53-studien. Heller ikke han skjønte hvorfor studien ble stanset i fjor.

– Det er litt skjult for oss hva som har foregått. Verken SLV eller Per Eystein Lønning legger skjul på at kommunikasjonen var dårlig. Jeg tror at de stoppet studien på dette grunnlaget, sier han til Dagens Medisin.

Blix peker på at det er «to ting vi ønsker oss» i brystkreftbehandlingen.

– Det ene er en test eller markør som sier noe om risiko. Hva er din risiko ved sykdommen? Det andre er – hvis vi skal behandle – hvilken behandling er det som virker? 

Han forklarer at gentesting i praksis er den medisinen som er på alles tunger om dagen – persontilpasset medisin.

– Dette er avansert arbeid som drives av dyktige folk på laboratoriet. Svært forenklet tar vi biter av svulsten som puttes inn i en genmaskin. Når rapporten fra laben kommer, kan vi snakke med pasienten om at svulsten viser ulike typer mutasjoner. Da kan vi gi et litt bedre råd om man skal gi cellegift eller ikke. Dersom vi skal gi cellegift, har vi egentlig ingen test om hvilken type cellegift som virker, men vi gir råd etter forskningsdata fra større grupper av pasienter. Hylla er jo full av medikamenter, sier Blix. 

Følger med
Blix forklarer at å behandle pasienter med cellegift før operasjon, gjør det synlig om behandlingen minker svulsten før operasjon.

– Dersom svulsten blir mindre, blir den lettere å operere. Av og til virker behandlingen kjempegodt, og av og til virker den ikke. Dette skulle vi gjerne ha visst på forhånd. Det er egentlig dette p53-studien prøver å gi et svar på. 

– Er den utprøvende behandlingen trygg? 

– Ja, absolutt. Pasienter som får cellegift før operasjon, følger vi med argusøyne. De kommer til kreftlege hver fjortende dag for kontroll, og vi tar også regelmessig MR av bryst. Vi passer godt på dem slik at dersom det skulle være bivirkninger eller manglende effekt, gjør vi noe med det. Vi har regler for når vi endrer på doser, stopper behandling eller skifter, dersom pasienten ikke responderer. 

– Hva tenker du nå som HOD har omgjort vedtaket til SLV?

– Det er bare én ting å si: Det er gledelig. Min kommentar er at det er gode nyheter for Haukeland, og for oss som er med.

Utprøver i Stavanger
Avdelingsoverlege Bjørnar Gilje ved avdeling for blod- og kreftsykdommer ved Stavanger universitetssykehus er ikke bekymret for sikkerheten til lokalavanserte pasienter som får høydose cyklofosfamid-behandling i studien, i stedet for kombinasjonscellegiften EC90.

– Om lag 30 prosent av disse pasientene får residiv etter standardbehandling. Dette er for mange, og vi må få til bedre resultater enn dette, sier Gilje

Gilje er kritisk til måten det ble fremstilt da SLV stanset studien, og han mener «EC-90» omtales som en god behandling. Han vil snu argumentet om standardbehandling på hodet: «Det er også høy risiko å fortsette med en behandling som man ser ikke er god nok».

– EC-90 er ikke en gullstandard som redder alle. Motivasjonen for behandlingsstudier er at man skal finne noe nytt – fordi dagens behandling ikke er god nok, sier han.

Da SLV traff vedtaket om studiestans, reagerte han. 

– Vi reagerer på at et statlig organ overprøver fagfolk, uten å ha et tydelig rasjonale for det. For å bli flink til å behandle brystkreft, må man være til stede og få med seg hva kolleger gjør.

– Det er veldig problematisk at noen som aldri har behandlet brystkreft, skal overprøve den behandlingen vi gir. Når jeg ser at selv kolleger som jobber med brystkreft, jobber hardt for å henge med, skjønner ikke jeg hvordan SLV kunne være så bastant. Vi er ledende brystkreft-onkologer ved flere universitetssykehus som mener at dette er god behandling.

– Vi bytter bare til noe annet
Professor emeritus Steinar Lundgren ved NTNU forteller at han har samarbeidet med forsker Per Eystein Lønning over flere år med neoadjuvante studier på brystkreftpasienter, og har hatt ansvar for brystkreftbehandling ved St. Olavs hospital. Lundgren viser til at de deltok i PETREMAC-studien, og forteller at de nå skal delta med pasienter i p53-studien.

– Med all anstendighet burde vi ha fått vite akkurat hvorfor studien ble stoppet, og hvem den anonyme spesialisten er. Jeg vet ikke engang om de har lovhjemmel til å skjule hvem det er. 

– Det må vel være noe SLV var redd for at disse pasientene ble frarøvet?

– Når vi har en pasient hos oss, vet vi aldri akkurat hvordan behandlingen virker. Og i morgen vil vi kanskje gi en annen behandling, ut ifra hva vi da vet. Fordelen med å behandle pasienter (neoadjuvant) før vi opererer dem, er at vi kan se hvordan de responderer på behandling før de opereres. Dersom vi fjerner svulsten med en gang, vet vi jo strengt tatt ikke hvordan de best skal behandles etter operasjon.

Føler seg trygg
Seksjonsoverlege Sunil Xavier Raj ved Kreftklinikken på St. Olavs hospital har ansvaret med å starte opp p53-studien ved sykehuset. Heller ikke han forsto begrunnelsen for at studien ble stanset av SLV.

– Mener du at behandlingen er trygg? 

– Ja, dette var jo i utgangspunktet en REK-godkjent studie. Det er en studieprotokoll som vi følger svært nøye, og disse pasientene følges opp meget tett. Hvis man skal innføre en behandling som er bedre enn det man har gitt før, og som i tillegg er mest mulig tilpasset den enkelte pasient, er dette veien å gå. Jeg har ikke hatt noen motforestillinger til opplegget. Hadde vi hatt det, ville vi ha takket nei til å delta i studien.

ANDRE STUDIER: – Dessverre er det sånn at man ikke har kapasitet til å delta i alle studier, sier UiO-professor, OUS-overlege og leder Bjørn Naume i Norsk brystkreftgruppe. Foto: Målfrid Bordvik

Ikke kapasitet

Det eneste universitetssykehuset i Norge som ikke deltar i p53-studien, er Oslo universitetssykehus (OUS).

– Det er dessverre sånn at man ikke har kapasitet til å delta i alle studier. Vi har hatt mange forskerinitierte studier som vi har måttet prioritere. Denne studien er rettet mot de samme pasienter som inkluderes i en av våre egne slike studier, slik at vi derfor ikke valgte å gå videre med vurderingen av denne studien ved vårt sykehus. Det lå ingen andre avveiinger til grunn, sier leder Bjørn Naume i Norsk brystkreftgruppe. Han er også professor ved Universitetet i Oslo (UiO) og overlege ved seksjon for brystonkologi ved Kreftklinikken på Oslo universitetssykehus (OUS).

– Hvordan forsto du rasjonalet bak SLVs avgjørelse om å stanse en studiearm, da den kom i fjor?

– Jeg har ikke noen sikker kjennskap til årsaken. Jeg har ikke noen førstehåndsinformasjon om hvordan SLV vurderte det.

– Trygghet er kjernepunkt
– I hvilken grad mener dere at den utprøvende behandlingen som gis i studien, er trygg for pasientene?

– Pasienter i kliniske studier blir passet ekstra godt på, og ivaretakelse av pasientens trygghet er et kjernepunkt i onkologiske studier i Norge. Pasienter som ikke har effekt av antracyklin og taxanbehandling, vil helt klart være tjent med å delta i studier med utprøvende behandling med et annet behandlingsprinsipp, slik som studien er et eksempel på. Det er på denne måten vi får videre kunnskap som kan bidra til bedre behandling i neste omgang. Samtidig vil en del av pasientene som deltar, ha mulighet til å få direkte nytte av en slik behandling.

– Hva som ikke er helt klart for meg, noe som kan skyldes for liten kjennskap til detaljene i studien, er om pasienter som responderer på antracyklin og taxaner, tilbys (eller ikke tilbys) alkylerende cellegift (slik som cyklofosfamid), som vanligvis er anbefalt som del av adjuvant behandling ved brystkreft.