Øker SSRI risikoen for suicidal adferd?

I DE SENERE år har det vært mye diskusjonen om hvorvidt antidepressiva kan provosere frem suicidal adferd. Ikke minst har man vært opptatt av om det kan skje ved bruk av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) hos barn og ungdom.

Her skal gis en oversikt over studier som kan belyse spørsmålet. Antallet publikasjoner på dette området er imidlertid meget stort, og derfor er det nødvendig å konsentrere seg om større metaanalyser eller andre samlearbeider, publisert i anerkjente fagtidsskrifter. Det må tas et lite forbehold om at noen samleanalyser til en viss grad kan omfatte samme studier.
Man må skille mellom tre slags «suicidal adferd»: Suicidaltanker, suicidforsøk og fullført suicid. Suicidaltanker forekommer langt hyppigere enn suicidforsøk, som igjen forekommer langt hyppigere enn fullført suicid. I en undersøkelse fra USA ble det beregnet at forholdet mellom suicidforsøk og fullført suicid i aldersgruppen 15-19 år er på omtrent 400:1 for gutter og på 3000:1 for jenter, mens forholdet mellom suicidaltanker og suicid er på henholdsvis 9000:1 og 19000:1 (1).

Ved bruk av medikamenter må man alltid vurdere forholdet mellom terapeutisk effekt og bivirkninger. Vi skal derfor først se litt på den terapeutiske effekten av antidepressiva.

Effekter av antidepressiva
Alle preparater som er markedsført på indikasjonen depresjon, er i flere placebokontrollerte forsøk vist å ha signifikant bedre effekt enn placebo hos voksne pasienter. Men forskjellen er ikke imponerende: Omkring to tredeler av den bedringen man kan registrere under behandling med antidepressiva, oppnås også med placebo (2).

Effekten av antidepressiva på depresjon hos barn og ungdom har vært mer omstridt. I omfattende samleanalyser av randomiserte placebokontrollerte forsøk med SSRI (1) er det funnet bare tre forsøk med fluoxetin (Fontex) og ett med citalopram (Cipramil) som har vist signifikant bedre effekt enn placebo. I tillegg er det to forsøk med sertralin (Zoloft) som sammenlagt, men ikke hver for seg, viser signifikant effekt. Forskjellen i effekt mellom aktivt medikament og placebo har i disse forsøkene ligget mellom 10 og 23 prosent. Ingen signifikant effekt hos barn og ungdom er vist for trisykliske antidepressiva, eller for de nyere venlafaxin (Efexor) eller mirtazepin (Remeron). Det ser ut til at bare antidepressiva med ren eller tilnærmet ren serotonin-stimulerende virkning er effektive ved depresjon hos barn og ungdom.

Det er verd å merke seg at når antidepressiva har effekt, gir de bedring av alle depressive symptomene, inklusive selvmordstanker. Dette er blant annet vist i en rekke meta-analyser av placebokontrollerte forsøk med paroxetin (Seroxat), som er den SSRI som særlig har vært i fokus når det gjelder fremprovosering av suicidal adferd (3). Men noen få reagerer motsatt.

Suicidal adferd under behandlingsforsøk
Mistanke om at SSRI kan øke risikoen for suicidal adferd, dukket opp for alvor da Teicher og medarbeidere i 1990 omtalte seks voksne pasienter, som under behandling med fluoxetin utviklet intense, tvangspregede suicidaltanker (4). Det er senere utført en lang rekke studier til nærmere belysing av spørsmålet, i de senere år ikke minst med tanke på slik mulig virkning hos barn og ungdom. Vi skal først se på noen analyser som vesentlig gjelder voksne, og så et par som gjelder barn og ungdom.

I en studie av Fergusson og medarbeidere (5) har man forsøkt å få med samtlige kontrollerte forsøk der SSRI er sammenlignet med placebo eller med andre antidepressiva, uansett indikasjon og alder, og der man primært var interessert i forekomst av suicidforsøk og fullført suicid. Det ble inkludert 702 forsøk med i alt cirka 90.000 pasienter. I 411 forsøk, med i alt cirka 50.000 pasienter, ble SSRI sammenlignet med placebo. Her fant man henholdsvis 23 og 6 ikke-fatale suicidforsøk, og 4 og 3 suicid. Altså ingen sikker forskjell i suicid, men signifikant flere suicidforsøk på SSRI enn på placebo. Sammenligning av SSRI og tricykliske antidepressiva viste ingen forskjell. Det ble heller ikke funnet noen sikker forskjell mellom barn/ungdom og voksne.

Gunnell og medarbeidere (6) foretok en omfattende meta-analyse av 477 placebokontrollerte, randomiserte behandlingsforsøk med SSRI, vesentlig på indikasjonen depresjon. Analysen omfattet mer enn 40.000 pasienter. Suicid forekom hos 0,04 prosent både på SSRI og på placebo. Suicidforsøk forekom hos 0,36 prosent på SSRI mot 0,28 prosent på placebo, tolket som «weak evidence of an increased risk of self harm». Suicidtanker ble registrert hos 0,36 prosent på SSRI mot 0,37 prosent på placebo, altså ingen forskjell.

I en analyse av Khan og medarbeidere (7) på i alt 48.277 depressive pasienter som var inkludert i kontrollerte forsøk rapportert til FDA, og som var randomisert til enten SSRI, andre typer antidepressiva eller placebo, ble det registrert fullført suicid hos 0,15 prosent hos pasienter behandlet med SSRI, 0,20 prosent hos pasienter behandlet med andre antidepressiva, og 0,10 prosent på placebo. Forskjellene var imidlertid ikke signifikante. Suicidforsøk ble ikke analysert.

En meta-analyse av alle placebokontrollerte forsøk med escitalopram, omfattende 2277 pasienter på escitalopram og 1814 på placebo, viste lav forekomst av suicidal adferd, og ingen sikker forskjell mellom gruppene (8). Det forekom ingen suicid de første to ukene av behandlingsperiodene, men ett tilfelle senere - i placebogruppen.

I en norsk studie så man på suicidal adferd i 16 placebokontrollerte forsøk med paroxetin, med i alt 916 pasienter på paroxetin og 550 på placebo. Det forekom ingen suicid, men det var en ikke-signifikant tendens til flere suicidforsøk på paroxetin (0,76 prosent) enn på placebo (0,18 prosent). Regnet i forhold til antall behandlingsår var frekvensene på henholdsvis 3,7 og 1,36 prosent, også det en ikke-signifikant tendens (9).

Barn og ungdom
Til slutt et par meta-analyser av forsøk på barn og ungdom.

I USA har ekspertgrupper, nedsatt av American College of Neuropsychopharmacology, utarbeidet flere omfattende rapporter om mulig sammenheng mellom suicidal adferd og bruk av SSRI hos barn og ungdom, den siste publisert i 2006 (1). De henviser til en meta-analyse som Food and Drug Administration (FDA) foretok av åtte placebokontrollerte forsøk med SSRI og fem forsøk med andre nyere antidepressiva, på i alt cirka 3000 pasienter. Det forekom ingen suicid, men forekomsten av suicidale tanker og suicidforsøk var for det samlede materiale signifikant høyere på antidepressiva enn på placebo, selv om forskjellen ikke var signifikant i noe enkeltforsøk.  

Wohlfarth og medarbeidere (10) har tatt for seg alle de 22 placebokontrollerte forsøkene med antidepressiva hos barn og ungdom som var meldt til europeiske registrerende myndigheter i tidsperioden 1984 til 2002. Forsøkene omfattet til sammen mer enn 4000 pasienter. 15 av studiene gjaldt pasienter med alvorlig depresjon, resten gjaldt angst- eller tvangslidelser. De anvendte antidepressiva omfattet åtte ulike SSRI eller SNRI (serotonin-noradrenalin reopptakshemmere). Det forekom ikke suicid under noen av forsøkene, men for seks av de åtte medikamentene (som ikke er identifisert) viste minst én studie økt risiko for suicidaltanker og/eller suicidforsøk i gruppen som fikk aktivt medikament. Det var ingen forskjell mellom de enkelte medikamentene.

Toksikologiske og epidemiologiske studier
En rekke undersøkelser har vist at bare opptil 10-20 prosent av dem som det er foretatt blodanalyser på etter fullført suicid, har påviselig mengde av antidepressiva i blodet. Det gjelder både ungdommer og voksne (1,11,12). Siden suicid vesentlig begås av personer med depresjon, understreker det at suicid forekommer langt hyppigere hos ubehandlede enn hos antidepressiva-behandlede depressive personer.

Er det noen sammenheng mellom bruk av SSRI og antall suicid? Ludwig og Marcotte (13) har i en omfattende analyse av SSRI-forskriving og suicid i 27 land konkludert med at det har vært en sterk sammenheng mellom økt forskrivning av antidepressiva - spesielt SSRI - og reduksjon av suicid hos pasienter over 15 år, og med sterkest fall av suicid i de landene hvor det har vært raskest økning i bruk av SSRI. Data var ikke konklusive for dem under 15 år. Reseland og medarbeidere (14) har imidlertid påpekt at fallet i antall suicid, i alle fall i de nordiske landene, begynte før salget av SSRI økte vesentlig, slik at sammenhengen mellom salget av SSRI og insidensen av suicid ikke er så helt entydig: Andre faktorer enn økt bruk av SSRI må også ha bidratt.

Noen konklusjoner
Det er problematisk å trekke bastante konklusjoner ut fra den omfattende litteraturen om SSRI og andre antidepressivas mulige fremprovosering av suicidal adferd. Skal man likevel forsøke å formulere noen enkle konklusjoner, må det bli omtrent slik:

- Som hovedregel vil SSRI og andre antidepressiva redusere suicidaltanker, men hos noen kan de tvert imot fremprovosere slike tanker, kanskje særlig hos barn og unge.
- SSRI og andre antidepressiva kan i enkelte tilfeller øke risikoen for suicidforsøk; holdepunktene for dette er sterkere for barn og ungdom enn for voksne depressive pasienter.

- Det er ikke sikre holdepunkter for at behandling med SSRI eller andre antidepressiva øker risikoen for fullført suicid, men det kan heller ikke med sikkerhet utelukkes at det kan forekomme i meget sjeldne tilfeller, hos spesielt disponerte individer. Det er derimot sannsynlig at økende bruk av SSRI har bidratt til å redusere den totale forekomsten av suicid. Langt de fleste suicid forekommer hos ubehandlede depressive personer. 

Referanser
1) Mann JJ, Emslie G, Baldessarini RJ et al. ACNP Task  Force Report on SSRI and suicidal behavior in youth. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 473­92
2) Lingjærde O: Psykofarmaka, 5.utgave 2006, HøyskoleForlaget, Kristiansand, s. 405
3) Montgomery SA, Dunner DL, Dunbar GC. Reduction of suicidal thoughts with paroxetine in comparison with reference antidepressants and placebo. Eur Neuropsychopharmacol 1995; 5: 5­13
4) Teicher MH, Glod C, Cole JO. Emergence of intense suicidal preoccupation during fluoxetine treatment. Am J Psychiatry 1990; 147: 207­10.
5) Fergusson D, Doucette S, Glass KC et al. Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: systematic review of randomized controlled trials. Brit Med J 2005; 330: 396-
6) Gunnell D, Saperia J, Ashby D. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and     suicide in adults: meta-analysis of drug company data from placebo controlled,     randomized controlled trials submitted to the MHRA¹s safety review. Brit Med J 2005; 330: 385­8.
7) Khan A, Khan S, Kolts R et al. Suicide rates in clinical trials of SSRIs, other antidepressants, and placebo: Analysis of FDA reports. Am J Psychiatry 2003; 160: 790­2.
8) Pedersen AG. Escitalopram and suicidality in adult depression and anxiety. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20: 139­43.
9) Aursnes I, Tvete IF, Gaasemyr J et al. Suicide attempts in clinical trials with paroxetine randomised against placebo. BMC Med 2005; 22: 3­14.
10) Wohlfarth TD, Zwieten BJ, Lekkerkerker FJ et al. Antidepressants use in children and adolescents and the risk of suicide. Europ Neuropsychopharmacol 2006; 16: 79-83.
11) Gray D, Moskos M, Keller T. Utah youth suicide study, new findings. Am Ass Suicidology, Ann Meeting 2003.
12) Isacsson G, Holmgren P, Druid H et al. The utility of antidepressants ­ a key issue in the prevention of suicide: an analysis of 5281 suicides in Sweden during the period     1992­1994. Acta Psychiatr Scand 1997; 96:94­100.
13) Ludwig J, Marcotte DE. Anti-depressants, suicide, and drug regulation. J Policy Analysis and Management 2005; 24: 249­72.
14) Reseland S, Bray I, Gunnell D. Relationship between antidepressant sales and secular trends in suicide rates in the Nordic countries. Brit J Psychiatry 2006; 188: 354­358.

Fra Fag og utvikling, Dagens Medisin 03/07