HPV-testing: Tid for nøktern analyse

Ivar Sønbø Kristiansen, Universitetet i Oslo
STEILE FRONTER. Dagens Medisin og andre massemedier har hatt en rekke oppslag om valg av HPV-tester i sekundærscreening for livmorhalskreft. Mens én gruppe fagfolk mener at DNA-tester er best, mener en annen gruppe at RNA-tester er å foretrekke. Frontene står steilt, og diskusjonen preges av adjektiver som uforsvarlig og hårreisende.
Etter min oppfatning kan ingen med sikkerhet si hvilken test som er best. Dette vil jeg argumentere for i det følgende.
På 1950-tallet, før cytologiske prøver ble tatt i bruk, ble det årlig påvist cirka 330 nye tilfeller av invasiv livmorhalskreft. Etter hvert kom cytologiscreening i vanlig bruk, men antallet kvinner økte og seksualvanene endret seg slik at antall nye økte til cirka 440 i perioden 1974-78. Vi har sett en nedgang i antall nye tilfeller etter at Kreftregisteret innførte mer systematisk screening, og antallet er nå på cirka 270 per år.
UTFORDRINGEN. En tommelfingerregel sier at halvparten av dagens krefttilfeller forekommer blant de 20 prosentene som ikke følger screeningprogrammer (1). Dette skulle tilsi at antallet nye tilfeller av invasiv kreft ville ha vært på cirka 750 uten screening ((300/2)*5). Dette anslaget er usikkert, og noen hevder at tallet er atskillig høyere. Utfordringen er uansett å forebygge de 270 tilfellene som fortsatt oppstår. For dette finnes to hovedstrategier: Øke fremmøte for cytologi eller forbedre screeningtestene. Debatten går altså om det siste.
Livmorhalskreft skyldes infeksjon med HPV-virus. Slike infeksjoner er vanlige, og i de yngste aldergruppene kan flere enn 25 prosent være smittet i de yngste aldersgruppene.
De fleste infeksjoner har begrenset varighet: HPV-infeksjoner er noe som kommer og går. En mindre andel infeksjoner varer lenge, noen av disse gir opphav til precankrøse forandringer (såkalt CIN2+), og noen av dem utvikler seg videre til invasiv kreft. Når CIN2+ påvises ved biopsi, blir lesjonen fjernet ved konisasjon eller annen teknikk. Norge bruker primærscreening med cytologi for å oppspore precankrøse lesjoner i screening. Når celleprøven viser usikre eller lavgradige forandringer (såkalt ASC-US og LSIL), foretas sekundærscreening med ny cytologi og HPV-test etter 6-12 måneder, mens kvinnen sendes direkte til biopsi ved mer alvorlige cytologiske forandringer.
EN USIKKER MARKØR. Spørsmålet er om DNA-tester eller RNA-tester er best i sekundærscreening når målet er finne lesjoner som vil utvikle seg til kreft. Dette kunne vi få et nokså sikkert svar på dersom vi randomiserte kvinner i sekundærscreening til DNA- eller RNA-test, fulgte dem over lang tid og observerte forekomst av invasiv kreft og dødelighet i de to gruppene. Noen slik undersøkelse er ikke gjort. I stedet treffer myndighetene beslutning blant annet på basis av testenes evne til å oppdage CIN2+.
CIN2+ er imidlertid et surrogatendepunkt for utvikling av invasiv kreft. Det gjøres mer enn 3000 konisasjoner for CIN2+ per år i Norge, og man fjerner altså langt flere CIN2+-lesjoner enn antallet lesjoner som vil utvikle seg til kreft (cirka 750?). Tilstedeværelsen av CIN2+ er således en usikker markør på lesjoner som vil utvikle seg til invasiv kreft.
FORSKJELLER. En ny norsk undersøkelse fra Kunnskapssenteret og Universitetet i Oslo konkluderer med at det er svakheter ved dokumentasjonen for RNA-testenes evne til å oppdage CIN2+ i sekundærscreening (2). DNA-testene er bedre dokumentert på dette punktet, men det betyr ikke nødvendigvis at disse totalt sett er bedre. DNA-testene oppdager en større andel av CIN2+-tilfellene enn RNA-testene (høyere sensitivitet), men RNA-testene gir færre falsk positive (høyere spesifisitet) (2).
Det kan tenkes at RNA-testene i større grad enn DNA-testene vil oppdage lesjoner som utvikler seg til invasiv kreft, men dette er ikke dokumentert.
UTEN TROVERDIGE SVAR. Hvor mange tilfeller av CIN2+-pluss oppdages med DNA-test versus RNA-test - gitt det vi vet om sensitivitet, spesifisitet av testene og forekomst av  CIN2+? Hvor mange sant positive, falsk positive, sant negative og falsk negative vil vi få med de ulike test-strategier?
Interessant nok har ingen, så vidt jeg kjenner til, lagt frem troverdige svar på disse sentrale spørsmålene. Slike beregninger vil riktig nok ikke fjerne den grunnleggende usikkerhet om testvalg fordi CIN2+ bare er et surrogatendepunkt. De kan imidlertid bidra til at vi som ikke har tatt parti i debatten, bedre kan forstå hva uenigheten består i. Slike analyser kan også belyse de etiske spørsmålene som er tilknyttet screening. Det er et medisinsk anliggende å beregne hvor mange sant positive, falsk positive etc. man får med de ulike screeningstrategier, men det er et etisk og politisk anliggende å verdsette de ulike tilstander.
Etter min vurdering vil alle tjene på at vi nå erstatter sterke adjektiver med etisk refleksjon og nøktern analyse.

Referanser:
Burger EA, Kornor H, Klemp M, Lauvrak V, Kristiansen IS. HPV mRNA tests for the detection of cervical intraepithelial neoplasia: A systematic review. Gynecol Oncol 2011 120: 430-8.
Haldorsen T, Skare GB, Steen R, Thoresen SO. Livmorhalkreft etter ti års offentlig koordinert screening. Tidsskr Nor Lægeforen 2008; 128: 682-5.
Debatt, Dagens Medisin 06/2011