Beta-østrogenreseptoren - den reddende engel?
Det er fremdeles håp for østrogen som lindring for menopauseplager - til tross for bivirkninger og nedslående forskningsresultater. Det tyder eksperimentell forskning på. Den reddende engel kan være beta-østrogenreseptoren.
Denne artikkelen er mer enn 10 år gammel.
Den første østrogenreseptoren ble oppdaget i 1958. Østrogenreseptorene er molekyler inne i selve cellekjernen, såkalte kjernereseptorer eller nukleærreseptorer. Når hormonet østrogen binder seg til reseptoren, endres overflaten på reseptoren. Overflatestrukturen er avhengig av hvilket protein som binder seg til reseptoren, og ulike proteiner fører til forskjellige signalprosesser.
I 1996 skjedde et nytt medisinsk gjennombrudd: Den svenske forskeren Jan-Åke Gustafsson og hans medarbeidere oppdaget den andre østrogenreseptoren. Heretter ble den første østrogenreseptoren omtalt som ER-alfa, og den andre som ER-beta - ER står for estrogen receptor.
'Good guy & bad guy'
I dag foregår det intens og utstrakt forskning på østrogenreseptorer med tanke på å utvikle medisin for behandling av blant annet kreft, inflammatoriske sykdommer, hjertesykdom, depresjon og hetetokter. Professor Jan-Åke Gustafssons navn står på utallige publikasjoner innen denne type forskning. - I mange sammenhenger kan vi si at ER-alfa er the «bad guy» og ER-beta the «good guy». For eksempel ser førstnevnte ut til å fremme celledeling, mens ER-beta kan hemme cellevekst, noe som blant annet gjør denne egnet i forskning på kreftmedisiner, sier Gustafsson til Dagens Medisin. Han er utdannet lege og er professor i ernæringslære. Han leder Institutionen for biovetenskap och ernäring ved Karolinska institutet og er direktør ved Center för bioteknologi, Novum Forskningspark. De uheldige bivirkningene av østrogentilskudd kan muligens tilskrives effekten på østrogen-alfareseptoren. Resultatene av eksperimentell forskning kan bety at selektive betaagonister er fremtidens behandling for plager i forbindelse med klimakteriet. Essensiell ved depresjon
Det finnes mange indikasjoner på at ER-beta er den mest sentrale reseptoren når det gjelder blant annet den antidepressive effekten av østrogen. - Nyere forskning tyder på at ER-beta i stor grad er involvert ved angst og depresjon gjennom påvirkning av det serotonerge systemet. Studier på mus som har fått satt ER-beta ute av spill, viser at musene blir mer engstelige enn mus med intakte ER-beta, sier Gustafsson. - Hvilken rolle spiller ER-beta i dopaminsystemet? - I prinsippet er det andre reseptorer som er sentrale når det gjelder dopamin. - Hvis østrogen beskytter mot nedsatt stemningsleie, hvorfor er ikke yngre kvinner mer beskyttet mot depresjon? - Progesteronkomponenten kan spille en rolle, og det at kvinners syklus, med ulike og svingende nivåer av østrogen og progesteron, kan bety noe. Men dette har jeg ikke noe godt svar på. Færre bivirkninger
- Hvorfor tror man at hormonterapi basert på ER-beta skal gi like god effekt og færre bivirkninger enn dagens hormonterapi? - Det er flere hypoteser: Først og fremst at signalprosessene som østrogen utløser, er mer kompliserte og mer selektive enn antatt. Ved å skille mellom de to østrogenreseptorenes funksjon, kan vi målrette behandlingen bedre. Når det gjelder koronare bivirkninger ved hormonterapi, kan progesteron være en medvirkende årsak og ikke østrogen alene. Timing er et annet moment. God hormonbehandling er trolig avhengig av å bli gitt til rett tid, tidlig ved menopause. Mange av kvinnene i WHI-studien hadde begynt med hormontilskudd flere år etter menopausestart. Når vi også vet at ER-alfa kan fremme celleveksten, kan det være en medvirkende forklaring til den økte risikoen for brystkreft, bemerker Gustafsson. - Hvordan kan man unngå at legemiddelet binder seg til reseptorer andre steder i kroppen og gir uønskede bivirkninger? - I prinsippet binder et legemiddel seg til ER-beta i hele kroppen, men effekten er ikke den samme. Ethvert legemiddel som fester seg til ER-beta, vil etablere en egen tredimensjonal struktur. Avhengig av hvor i kroppen reseptorene sitter, og hvilke primære funksjoner de har, er ulike proteiner involvert. Ved å utnytte denne kunnskapen, kan et legemiddel gi en aktiv struktur på visse reseptorer, selv om medisinen i teorien virker på alle østrogen-betareseptorene, forklarer Gustafsson. Ett skritt foran basalforskningen
Forskning på legemidler går ifølge den engasjerte professoren så raskt at den har innhentet basalforskningen. - Nå ligger legemiddelindustrien nesten et skritt foran basalforskningen, og da går det for raskt. Vi trenger mer grunnforskning, blant annet for å unngå at det dukker opp uventede bivirkninger etter noen år. Samtidig tror jeg at det vil skje mye de nærmeste årene. Forsiktig anslått tror jeg vi har mange svar i løpet av fem år, sier Jan-Åke Gustafsson. Banebrytende
Professor Ole Erik Iversen ved Kvinneklinikken på Haukeland Universitetssykehus kjenner til forskning omkring østrogenreseptorer. - Dette er spennende og banebrytende forskning som forklarer effekter vi tidligere ikke forstod, som hvorfor tamoxifen virker både som et antiøstrogen og et østrogen, sier Iversen. Han påpeker viktigheten av grunnforskning og utfordringene tilknyttet utviklingen av nye legemidler. - Basalforskning er helt nødvendig og gir resultater som danner grunnlag for nye hypoteser og videre forskning frem til eventuelle legemidler. Fallgruvene er imidlertid mange, og vi har sett flere tilbakeslag når det gjelder effekten av såkalte surrogatmarkører. For eksempel så vi ikke færre infarkt ved kun å redusere totalkolesterol, en risikomarkør for hjerteinfarkt. Vanligvis går det 10-20 år fra et gjennombrudd på basalforskningsnivå til et godkjent legemiddel er på markedet, kommenterer Iversen. Se også følgende publiserte artikler: Endocrine. 2005 Dec;28(3):235-42. (Österlund, Witt og Gustafsson) Endocrine Reviews 2005 May; 26(3):465-78. (Koehler m.fl.) Sci STKE. 2002 Jun 25; 2002 (138):PE29. Review. (Wang, Warner og Gustafsson) Opphav:
I dag foregår det intens og utstrakt forskning på østrogenreseptorer med tanke på å utvikle medisin for behandling av blant annet kreft, inflammatoriske sykdommer, hjertesykdom, depresjon og hetetokter. Professor Jan-Åke Gustafssons navn står på utallige publikasjoner innen denne type forskning. - I mange sammenhenger kan vi si at ER-alfa er the «bad guy» og ER-beta the «good guy». For eksempel ser førstnevnte ut til å fremme celledeling, mens ER-beta kan hemme cellevekst, noe som blant annet gjør denne egnet i forskning på kreftmedisiner, sier Gustafsson til Dagens Medisin. Han er utdannet lege og er professor i ernæringslære. Han leder Institutionen for biovetenskap och ernäring ved Karolinska institutet og er direktør ved Center för bioteknologi, Novum Forskningspark. De uheldige bivirkningene av østrogentilskudd kan muligens tilskrives effekten på østrogen-alfareseptoren. Resultatene av eksperimentell forskning kan bety at selektive betaagonister er fremtidens behandling for plager i forbindelse med klimakteriet. Essensiell ved depresjon
Det finnes mange indikasjoner på at ER-beta er den mest sentrale reseptoren når det gjelder blant annet den antidepressive effekten av østrogen. - Nyere forskning tyder på at ER-beta i stor grad er involvert ved angst og depresjon gjennom påvirkning av det serotonerge systemet. Studier på mus som har fått satt ER-beta ute av spill, viser at musene blir mer engstelige enn mus med intakte ER-beta, sier Gustafsson. - Hvilken rolle spiller ER-beta i dopaminsystemet? - I prinsippet er det andre reseptorer som er sentrale når det gjelder dopamin. - Hvis østrogen beskytter mot nedsatt stemningsleie, hvorfor er ikke yngre kvinner mer beskyttet mot depresjon? - Progesteronkomponenten kan spille en rolle, og det at kvinners syklus, med ulike og svingende nivåer av østrogen og progesteron, kan bety noe. Men dette har jeg ikke noe godt svar på. Færre bivirkninger
- Hvorfor tror man at hormonterapi basert på ER-beta skal gi like god effekt og færre bivirkninger enn dagens hormonterapi? - Det er flere hypoteser: Først og fremst at signalprosessene som østrogen utløser, er mer kompliserte og mer selektive enn antatt. Ved å skille mellom de to østrogenreseptorenes funksjon, kan vi målrette behandlingen bedre. Når det gjelder koronare bivirkninger ved hormonterapi, kan progesteron være en medvirkende årsak og ikke østrogen alene. Timing er et annet moment. God hormonbehandling er trolig avhengig av å bli gitt til rett tid, tidlig ved menopause. Mange av kvinnene i WHI-studien hadde begynt med hormontilskudd flere år etter menopausestart. Når vi også vet at ER-alfa kan fremme celleveksten, kan det være en medvirkende forklaring til den økte risikoen for brystkreft, bemerker Gustafsson. - Hvordan kan man unngå at legemiddelet binder seg til reseptorer andre steder i kroppen og gir uønskede bivirkninger? - I prinsippet binder et legemiddel seg til ER-beta i hele kroppen, men effekten er ikke den samme. Ethvert legemiddel som fester seg til ER-beta, vil etablere en egen tredimensjonal struktur. Avhengig av hvor i kroppen reseptorene sitter, og hvilke primære funksjoner de har, er ulike proteiner involvert. Ved å utnytte denne kunnskapen, kan et legemiddel gi en aktiv struktur på visse reseptorer, selv om medisinen i teorien virker på alle østrogen-betareseptorene, forklarer Gustafsson. Ett skritt foran basalforskningen
Forskning på legemidler går ifølge den engasjerte professoren så raskt at den har innhentet basalforskningen. - Nå ligger legemiddelindustrien nesten et skritt foran basalforskningen, og da går det for raskt. Vi trenger mer grunnforskning, blant annet for å unngå at det dukker opp uventede bivirkninger etter noen år. Samtidig tror jeg at det vil skje mye de nærmeste årene. Forsiktig anslått tror jeg vi har mange svar i løpet av fem år, sier Jan-Åke Gustafsson. Banebrytende
Professor Ole Erik Iversen ved Kvinneklinikken på Haukeland Universitetssykehus kjenner til forskning omkring østrogenreseptorer. - Dette er spennende og banebrytende forskning som forklarer effekter vi tidligere ikke forstod, som hvorfor tamoxifen virker både som et antiøstrogen og et østrogen, sier Iversen. Han påpeker viktigheten av grunnforskning og utfordringene tilknyttet utviklingen av nye legemidler. - Basalforskning er helt nødvendig og gir resultater som danner grunnlag for nye hypoteser og videre forskning frem til eventuelle legemidler. Fallgruvene er imidlertid mange, og vi har sett flere tilbakeslag når det gjelder effekten av såkalte surrogatmarkører. For eksempel så vi ikke færre infarkt ved kun å redusere totalkolesterol, en risikomarkør for hjerteinfarkt. Vanligvis går det 10-20 år fra et gjennombrudd på basalforskningsnivå til et godkjent legemiddel er på markedet, kommenterer Iversen. Se også følgende publiserte artikler: Endocrine. 2005 Dec;28(3):235-42. (Österlund, Witt og Gustafsson) Endocrine Reviews 2005 May; 26(3):465-78. (Koehler m.fl.) Sci STKE. 2002 Jun 25; 2002 (138):PE29. Review. (Wang, Warner og Gustafsson) Opphav:
Annonse kun for helsepersonell
| Østrogenreseptorer To typer østrogenreseptorer er kartlagt: østrogenreseptor alfa og beta, forkortet ER-alfa og ER-beta. - Østrogenreseptorene er molekyler inne i selve cellekjernen, såkalte kjernereseptorer eller nukleærreseptorer. - Når hormonet binder seg til reseptoren, endres overflaten på reseptoren. Den spesielle overflatestrukturen gjenkjennes av proteiner som fester seg på. Avhengig av hvilket protein som fester seg, utløser bindingen ulike signalprosesser. - ER-alfa og ER-beta har i stor grad motsatt virkning, med paralleller til begrepene yin og yang. For eksempel bidrar ER-alfa til cellevekst, mens ER-beta hemmer celledeling. - ER-alfas aktivitet er i hovedsak rettet mot regulering av fruktbarhet og forplantning, mens ER-beta har en bredere profil og spiller en viktig rolle i blant annet hjernen, lungene og immunsystemet. Kilde: Professor Jan-Åke Gustafsson, Karolinska institutet/Novum |
Temabilag: Kvinnehelse, Dagens Medisin 06/06
Lisbeth Nilsen
