To av tre kols-tilfeller uten diagnose

De nye tallene for kols-forekomsten går frem av en befolkningsundersøkelse i aldersgruppene 47 -48 år og 71 -73 år fra Bergen (1).
Dette er den første studien fra Nord-Europa som kan si noe om forekomsten av udiagnostisert kols i den generelle befolkningen, og som i tillegg viser hvilke faktorer som forutsier hvem som kan ha lidelsen uten å vite om det.
Lungefunksjonen ble målt hos alle de 3500 deltakerne, og resultatene viser at 303 personer, eller ni prosent, hadde kols. Av dem var bare én av tre kjent på forhånd, to av tre var ukjente tilfeller.
Fra alle sosiale lag
- De uoppdagede kols-tilfellene var i all hovedsak røykere eller eks-røykere fra alle sosiale lag. Mange hadde ingen typiske kols-symptomer og mente selv at de hadde god helse, men lungefunksjonsmålingene viser at de hadde fra mild til moderat kols, sier overlege Sverre Lehmann ved Haukeland universitetssykehus.
Lehmann er sisteforfatter og kontaktperson på studien som ble publisert i The Clinical Respiratory Journal i januar i år. Førsteforfattere er Sophie Charlotte Hvidsten og Lene Storesund.
Tallene for forekomst bør være representative for aldersgruppene fordi en stor andel av dem som ble invitert til å delta, møtte frem til testene. Resultatene stemmer med en svensk studie, som også viste at personer med mild og moderat kols ikke oppdages fordi de har få luftveissymptomer og sjelden går til lege for luftveisplager.
Oppdages med test
- Hvordan kan personer med mild og moderat kols oppdages på legekontoret?
- Mitt råd er at allmennlegene spør pasienter om røykevaner og prøver å få pasientene til å slutte å røyke. Dernest kan man overvåke lungefunksjonen med spirometri annethvert år fra 40-årsalderen, sier Lehmann. Han legger til at hovedvekten bør legges på røykeslutt, ikke på lungetestene.
I studien fra Bergen ble uoppdaget kols definert som FEV1/FVC under 0,7. FEV1/FVC ble målt 15 minutter etter inhalasjon av et bronkieutvidende middel for å få frem maksimal lungekapasitet. Dette følger den internasjonale GOLD-standarden.   
Overdiagnostisering?
Internasjonalt er det ikke enighet om nytten av å oppdage milde kols-tilfeller. Blant annet er det ikke gitt at de som har fra mild til moderat kols, senere utvikler en alvorligere svikt i lungefunksjonen. I tillegg viser det seg at røykestopp er vanskelig.
 - Hva er nytten av å stille en mild kols-diagnose?
 - Blant annet fordi man har mulighet til å hjelpe pasienten med røykestopp. Kols i stadium 1 er likevel omdiskutert fordi mange friske eldre også har lett nedsatt FEV1/FVC verdi, på mellom 0,6 og 0,7. En annen studie fra Bergen støtter imidlertid bruken av 0,7-grensen for FEV1/FVC når man benytter spirometriverdier etter inhalasjon av salbutamol.
Allmennlege Svein Høegh Henrichsen ved Langbølgen legesenter i Oslo peker også på andre grunner til å diagnostisere milde kols-tilfeller:  - Noen har nytte av medikamenter, og noen kan øke sin arbeidskapasitet ved fysisk trening.  Vi ser dessuten at ved langtkommen kols kan lungefunksjonen fortsette å falle selv om pasienten slutter å røyke. Derfor er det viktig å forsøke å stoppe en eventuell inflammasjon i luftveiene i tide.
Tiltak mot røyking hjelper
Mange kols-pasienter fortsetter å røyke (2). Men Høegh Henrichsen er ikke med på at det er ekstra vanskelig å få kols-pasienter til å slutte.
- Mellom én og fem prosent klarer det på egen hånd. Opptil 20 prosent, kanskje 30, klarer det hvis de får hjelp med medikamenter og andre tiltak. Det er også et poeng at selv om pasienten ikke slutter med det samme han eller hun får diagnosen mild eller moderat kols, har vi tid på oss til å motivere pasienten.

Depresjon
Ved alvorlig kols er det mange som får depresjon, og de har nedsatt livskvalitet fordi de ikke kommer seg ut like mye som før.  - Da er det vanskeligere enn tidligere i sykdomsforløpet, sier Høegh Henrichsen, som er medlem av Nasjonalt råd for tobakksforebygging. 
Han legger til at redusert lungefunksjon er ett av de sterkeste risikofaktorene for økt dødelighet.  - Så lenge man kan hjelpe pasientene, kan man ikke la være å stille diagnose.
Litteratur:
1) Hvidsten SC m fl. Prevalence and predictors of undiagnosed chronic obstructive pulmonary disease in a Norwegian adult population. The Clinical resp. J. 2010; 4: 13-21.
2) Parkes G m fl. Effect of smoking quit rate of telling patents their lunge age: the Step2quit randomised controlled trial. BMJ Mar 2008; 336: 598  - 600. Johannessen A m fl. Am J Respire Crit care med 2006; 23: 1316-25.

Lungefunksjon

- FEV1 = forsert ekspiratorisk volum i løpet av ett sekund  - hvor mye luft du kan få ut av lungene i løpet av ett sekund. Sammenholdes med normalverdier for alder og kroppsstørrelse. Måles ofte etter at man har gitt et bronkieutvidende middel.
- ?FEV1 forskjellen på FEV1-måling før og etter behandling med bronkieutvidende middel.
- FVC = forsert vitalkapasitet  - hvor mye luft du kan puste ut med full kraft etter at du først har pustet dypt inn.
- FEV1/FVC under 0,7 defineres som redusert lungekapasitet av obstruktiv type, det vil si tetthet i bronkiene.
 

Beskyttende «kols-gen»

En forandring eller mutasjon i det såkalte MMP12-genet reduserer risikoen for kols. MMP12 er et metalloproteinase-enzym som bryter ned bindevev.
Syv ulike befolkningsgrupper eller kohorter ble testet for mutasjonen. Dette var grupper av barn med astma, voksne røykere og eks-røykere fra Boston i USA, Costa Rica og Sverige. Resultatene er beskrevet i New England Journal of Medicine i januar i år og viser blant annet:
- Barn med astma som er bærere av mutasjonen, hadde bedre lungefunksjon enn andre astmabarn.
- Røykere med mutasjonen hadde nesten 40 prosent lavere risiko for kols, sammenliknet med en gruppe ikke-røykere på samme alder.
- Aldri-røykere hadde like god lungekapasitet enten de hadde den beskyttende mutasjonen eller ikke.
- Røykere har opptil ni ganger mer av MMP12-enzymet i lungene enn det ikke-røykere har. Foreløpig er det likevel for tidlig å si om det beskyttende genet er en årsak til kols eller bare uttrykk for en underliggende sammenheng.
- Enzymet MMP12 dannes i makrofager som bruker det til å bryte ned bindevevsmolekyler i lungeblærene eller alveolene. Enzymet medvirker trolig til at pasienter med emfysem mister elastisiteten i lungevevet.
- Mus uten MMP12  får ikke emfysem som følge av sigarettrøyk.

Gener forklarer ulik kols-risiko hos røykere

Svenske og amerikanske forskere har funnet et beskyttende «kols-gen», som kan forklare at noe av risikoen for kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) varierer fra person til person.
Det nyoppdagede kols-genet er et beskyttelsesgen, se rammen (1). Forskerne mener at 28 prosent av kols i samfunnet kan tilskrives fravær av dette beskyttende genet.
Arvelighet
- Dette er en teoretisk beregning, men sier likevel at MMP12-mutasjonen kan være en viktig genvariant. Vi arbeider nå ut fra hypotesen om at ulike kols-gener er knyttet til ulike typer kols, sier professor Per S. Bakke ved Haukeland universitetssykehus.
At arvelighet er en medvirkende årsak til kols, kommer frem i familiestudier. En studie fra Nord-Sverige viser for eksempel en femdobling av risikoen for kols hvis du tilhører en kols-familie.
Boston-samarbeid
Harvard University i Boston i USA er verdens fremste forskningsmiljø på kols-gener. Universitetet i Bergen og Haukeland universitetssykehus har samarbeidet med Harvard i mange år. Et av de kols-genene som har kommet i søkelyset gjennom dette samarbeidet, er genet for en nikotinreseptor (2).
- Det er påtakelig at mange kolspasienter er svært nikotinavhengige. Er nikotinreseptorgenet en markør for røyking og nikotinavhengighet, eller kan det være at nikotinavhengighet følges av et risikogen for kols  - at pasienten har fått «dobbelt opp»?
- Det vet vi ikke, men det kan være mer enn et gen for nikotinavhengighet, sier Bakke på telefonen fra Boston, hvor han har ett års forskningsopphold.
Undertyper av kols
Tidligere forskning på gener og kols har fått frem flere eksempler på at det er en sammenheng mellom kols og visse enkeltgener, det vil si at spesielle genvarianter opptrer hyppigere hos kols-pasienter enn hos andre. Likevel har det ofte vært vanskelig å få bekreftet funnet i en annen gruppe eller annen populasjon.
En mulig årsak til dette kan være at diagnosekriteriene for kols varierer noe. Nå arbeides det med å lage klarere kriterier og i tillegg definere undergrupper av sykdommen.
- Vi arbeider med å dele kols inn i undertyper ut fra ulike karakteristiska. Siden vi har CT-bilder fra vår befolkningsstudie i Bergen, kan vi for eksempel bruke disse til å definere grupper som har kols med emfysem og andre som har kols med mye bronkitt, sier Bakke.
- Vi tror at ulike risikogener kan ha sammenheng med ulike typer kols. Hvis vi kan finne slike sammenhenger i Bergens-kohorten, kan vi gå videre og lete i de kohortene som følges opp fra Boston, sier Bakke. Han er involvert i dette arbeidet sammen med flere stipendiater i Bergen.
Diagnostisk test?
- Når man får bekreftet at en ny mutasjon, et nytt «gen», har betydning for prognosen, er veien kort til en diagnostisk test. Trenger vi det når hovedårsaken til kols er røyking?
- For meg er det viktigst å lete etter biologiske mekanismer, som så kan føre frem til nye behandlingsmuligheter.
-  Den nye MMP12-varianten kan være en slik medisinkandidat?
- Det kan det absolutt, og dette vil videre forskning vise. Mulighetene for å få frem nye medisiner, er nok også årsaken til at vår gruppe i Bergen har fått støtte av legemiddelindustrien. Uten slik støtte hadde det vært umulig å gjennomføre den omfattende befolkningsundersøkelsen. Det samme gjelder for miljøet i Boston, sier Bakke.
- Det er fortsatt en lang vei å gå når det gjelder å bruke slik ny kunnskap i klinikken, supplerer professor Amund Gulsvik ved Haukeland universitetssykehus. Han skulle gjerne ha sett at lungepasienter kunne få et legemiddel med like god nytte som statiner og andre medisiner har hatt for hjerte- og karsykdommene.
Litteratur
1) Hunninghake  GM m fl. MMP12, lung function, and COPD in high-risk populations. N Engl J Med 2009; 361: 2599-608.
2) Sørheim IC m fl. Genetikk ved kronisk obstruktiv lungesykdom. Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129: 2104-7.

- Overvurderer reversibilitetstest

For å skille mellom astma og kols, benyttes ofte et bronkieutvidende middel for å se om lungefunksjonen bedrer seg.  - Denne såkalte reversibilitetstesten tillegges for stor vekt, mener overlege Sverre Lehmann ved Haukeland universitetssykehus.
Testen der man måler lungefunksjonen før og etter bruk av et bronkieutvidende middel, viser om lungefunksjonen er reversibel. Dersom verdien bedrer seg, er det et holdepunkt for at pasienten har astma.
Kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) anses for å være en tilstand med kronisk nedsatt lungefunksjon, og lungefunksjonen skal per definisjon ikke endre seg vesentlig  - selv ikke med bronkieutvidende middel.
Overvurdert
- Testen overvurderes i klinikken og tillegges for stor vekt i diagnostisering og behandling. Det er feil å konkludere med at pasienten har astma dersom han eller hun har en positiv test. Mange kols-pasienter har også en positiv test, sier Sverre Lehmann, som støtter seg til målinger som er gjort av vel 3500 bergensere, en studie som inngår i doktorgradsarbeidet hans.
Han sier videre at lungefunksjonsmålingene varierer tilfeldig, og i tillegg varierer pasientenes lungefunksjon fra dag til dag. Dersom pasienten røyker, vil man dessuten oftere få en negativ reversibilitetstest.  - Testen forteller bare at pasienten har nytte av et bronkieutvidende middel akkurat der og da. Man må gå bort fra å kalle denne endringen for astma, sier Lehmann.
Over tid
Han legger til at hvis man over tid gjennomfører flere lungefunksjonsmålinger og verdiene er stabilt under normalt nivå til tross for medikamentell behandling, har pasienten vanligvis kols.
Hvis man tror pasienten har astma, men spirometrien er normal  - og det er den hos de fleste med mild til moderat astma  - bør man sikre diagnosen ved å henvise til spesialist for å få gjort en provokasjonstest med metakolin eller mannitol. Dette må da gjøres før oppstart av betennelsesdempende medikamenter.
Bare en del av helheten
- I allmennpraksis bør hovedvekten legges på å diagnostisere ukjente tilfeller og følge opp dem som har kols og astma på best mulig måte. Reversibilitetstesten er bare en liten del av det hele, kommenterer en engasjert allmennlege Anders Østrem ved Gransdalen legesenter i Oslo.
Han gir uttrykk for at Dagens Medisin heller burde skrive om tilbudet til kronikerne i allmennpraksis.
- I dag dreies all fokus mot akuttbehandling. Vi har ikke noe system for å følge opp kronikere med opplæring, medisinbruk, fysioterapi, lungerehabilitering og så videre.

For lite spirometri
- Hvilken plass mener du at spirometri og herunder reversibilitetstest bør ha i allmennpraksis?
- Det utføres nok for lite spirometri. Foretar man en spirometri med FEV1-måling og i tillegg en reversibilitetstest, og pasienten får signifikant økning i FEV1-verdi, er astmadiagnosen ofte klar. Mange kols-pasienter har også noe reversibilitet, men da må man se på helheten  - sykehistorie og risikofaktorer som røyking. Poenget er at vi må sette sammen en helhetlig oppfølging, seir Østrem, som ønsker seg bedre rammevilkår for dette.
Håper på endringer
En stor pasientgruppe trenger hjelp av fastlegen til å lære å leve med sin kroniske sykdom.
- Jeg håper vi her kan få endringer som et resultat av samhandlingsreformen. I dag har ikke fastlegen rammevilkår og refusjonsregler som gjør det mulig for eksempel å ansette sykepleiere som kunne ta seg av opplæring av kronikere. Bare sykehusene har slike rammevilkår.
Litteratur:

1) Lehmann S m fl. Clinical data discriminating between adults with positive and negative results on bronchodilator testing. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12 (2): 205-213.

2) Hunninghake  GM m fl. MMP12, lung function, and COPD in high-risk populations. N Engl J Med 2009; 361: 2599-608.

Temabilag: Lunge, Dagens Medisin 03/10