Persontilpasset kreft-behandling bør også gjelde oppfølging

Kronikk: Stine Mjåvatn Jakobsen, klinisk farmasøyt ved Sykehusapotek Nord, avdeling Helgeland
Hege Kersten, forskningssjef ved Sykehuset Telemark og førsteamanuensis ved Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo

DET ER IKKE lenger slik at alle med brystkreft får den samme behandlingen. Persontilpasset behandlingsvalg er basert på kunnskap om kreftcellenes ulike molekylærbiologiske- og genetiske egenskaper.

Genetisk kartlegging av kreftceller er styrende for valg av medikamentelle behandlingsalternativer, mens genetisk kartlegging av enzymaktivitet som er avgjørende for effekten av medisiner, ikke er anbefalt.

Retningslinjene anbefaler altså persontilpasset medikamentell behandling, men ikke oppfølging. Bør retningslinjene endres, eller slår vi oss til ro med at det som regel går bra?

ENKEL ANALYSE. Til premenopausale kvinner med hormonsensitiv brystkreft er antiøstrogenet tamoksifen førstevalg. Ifølge Reseptregisteret hentet nærmere 5300 personer ut tamoksifen på apoteket minst en gang i 2020. Av dem er det sannsynligvis minst 530 personer som ikke har tilstrekkelig effekt grunnet redusert genetisk betinget bioaktivering av tamoksifen.

Pro-druget tamoksifen må omdannes til aktiv form; endoksifen, for å utøve effekt. Omdanningen skjer hovedsakelig via enzymet CYP2D6, som har genetisk bestemte forskjeller i aktivitet og funksjon. Blant kaukasere er det inntil ti prosent som mangler CYP2D6-aktivitet, og nærmere 40 prosent som har nedsatt CYP2D6-aktivitet. Hos de uten CYP2D6-aktivitet er det vist at kun 25 prosent av tamoksifen-dosen omdannes til endoksifen.

Endoksifen-konsentrasjonen har betydning for klinisk utfall av tamoksifen-behandlingen. Det er for eksempel sett en signifikant sammenheng mellom endoksifen-konsentrasjonen og hetetokter, som er en ventet bivirkning av østrogenhemming. Likevel er standard dosering på 20 mg tamoksifen til alle, uavhengig av CYP2D6- genotype.

TILBAKEFALL. Flere studier har vist økt risiko for tilbakefall hos pasienter uten CYP2D6-aktivitet, noe som også nevnes i retningslinjene. I en av de større studiene fant man en dobling i risikoen for tilbakefall ved manglende CYP2D6-aktivitet. https://doi.org/10.1001/jama.2009.1420

At CYP2D6-genotype er av kritisk betydning for dannelse av endoksifen og risiko for residiv brystkreft, støttes av en studie som viste at kombinasjonsbehandling med tamoksifen og antidepressiva som hemmer CYP2D6-aktiviteten, ga en signifikant økning i tilbakefall under pågående tamoksifen-behandling.

En enkel farmakogenetisk analyse som er tilgjengelig ved flere norske sykehus, gir svar på om en person har normal eller avvikende CYP2D6-aktivitet. Så hvorfor gjøres ikke dette rutinemessig ved oppstart av tamoksifen?

FALSK TRYGGHET. I Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft frarådes bruk av farmakogenetisk CYP2D6-analyse for å persontilpasse dosering av tamoksifen. Rutiner for monitorering av tamoksifen-respons eller endoksifen-konsentrasjon underveis i behandlingsforløpet finnes ikke. I praksis betyr dette at en del pasienter går rundt med en falsk trygghet om at de tar et legemiddel som forebygger tilbakefall, mens det i realiteten er ti prosent eller flere som ikke kommer til å ha noen farmakologisk risikoreduksjon ved bruk av tamoksifen i standardiserte doser.

Utilstrekkelig effekt vil først oppdages etter at tilbakefallet er manifestert.

ET PARADOKS. I retningslinjene begrunnes rådet om ikke å utføre CYP-analyse med at det ikke foreligger entydige data som viser at en slik analyse kan brukes til å styre tamoksifen-behandlingen. Det argumenteres blant annet med at også andre metabolitter enn endoksifen utøver effekt.

Det er et paradoks at retningslinjene for tamoksifen-behandling oppfordrer til å unngå samtidig bruk av legemidler som hemmer CYP2D6-aktiviteten. Rasjonalet for å unngå legemiddelkombinasjonen, er at det er vist økt brystkreftdødelighet og redusert aktivering av tamoksifen ved samtidig bruk av CYP2D6-hemmere.

REVIDERING MÅ TIL.  Vetti et al. presenterte i Legeforeningens tidsskrift en retrospktiv studie, der de så på erfaringene av CYP2D6-genotyping i et diagnostisk laboratorium. De konkluderte med at mange prøver rekvireres uten at det foreligger en velfundert indikasjon for den aktuelle testen. I aktuelt materiale var det ingen forespørsler om CYP2D6-genotyping i forbindelse med tamoksifen-behandling, noe som etter vår oppfatning er en godt begrunnet indikasjon.

Genetisk betinget variasjon i CYP2D6-aktivitet er enkelt å påvise, og en viktig prediktor for utfall av tamoksifen-behandling. Kostnaden på 700 norske kroner for CYP2D6-genotyping, som er tilgjengelig ved flere norske sykehus, er minimal i forhold til behandlingsutgifter og pasientlidelser ved tilbakefall av brystkreft forårsaket av terapisvikt. Dagens retningslinjer må derfor revideres for å sikre at CYP2D6-genotyping blir anbefalt praksis ved bruk av tamoksifen.

Tilleggsinformasjon: Artikkelforfatterne oppgir ingen interessekonflikter, men Stine Mjåvatn Jakobsen opplyser at hun har vært behandlet for brystkreft. Etter en enkel gentest fant hun ut at hun ikke ville få tilstrekkelig effekt av tamoksifen, og hun fikk derfor byttet til en aromatasehemmer.

Dagens Medisin, fra Kronikk og debattseksjonen i 19-utgaven