Medikamentell behandling ved schizofreni

The Cochrane Collaboration har publisert flere hundre oversikter og et oppdatert spesialregister over alle randomiserte kontrollerte forsøk som har vært utført for denne pasientgruppen.
Ikke godt nok
Dette er paradoksal lesning. På den ene siden er det oppmuntrende at det tross alt er en kultur for å drive forskning som kan vise at noe fungerer bedre enn noe annet for denne viktige pasientgruppen.
Det store men er imidlertid at mange forsøk er alt for dårlig gjennomført – ofte bare tilpasset det formålet som passer legemiddelfabrikantene. De fleste forsøkene er for små, mister for mange pasienter underveis, varer i alt for kort tid og har brukt alt for mange forskjellige utfallsmål. Det er et overdrevent fokus på legemidler.
Alt i alt har dessverre mange pasienter bidratt i forsøk som til sammen slett ikke kan veilede dagens praksis på noen meningsfull måte. At halvparten av forsøkene har en oppfølgingstid på seks uker – eller mindre – for en av de mest alvorlige, livsvarige sykdommer vi kjenner, sier det meste.
Positive symptomer kan påvirkes
Schizofreni kan ikke helbredes, men behandling er likevel viktig for å bedre funksjon og redusere symptombyrden. Om lag tre firedeler av pasientene vil ha gode og dårlige perioder, med nedsatt funksjon, uavhengig av behandling.
Særlig de såkalte positive symptomene kan påvirkes, og innslaget av hallusinering, forvirring og tankemessige forstyrrelser kan reduseres. Målet med behandlingen er også å redusere antall psykotiske tilbakefall og bedre livskvaliteten.
Negative symptomer, som demotivering, dårlig ivaretakelse av seg selv (selv-neglekt) og svakere emosjoner, påvirkes ikke i særlig grad.
Historiske sammenligninger har vist at andelen av pasientene som ble tydelig bedre, økte etter 1950 da legemidler ble tatt i bruk (fra ca. 35 prosent i perioden 1895–1956 til cirka 50 prosent i perioden 1956–1985). Det finnes mange beretninger om hvordan miljøet i de psykiatriske institusjonene ble radikalt bedre etter at man tok nye legemidler i bruk, og det ble også mulig å ta i bruk andre behandlingsformer.
Legemidler er en viktig medvirkende årsak til at de fleste pasienter med alvorlige psykiske lidelser nå klarer seg utenfor institusjon i lange perioder av sitt liv.
Mekanismer
Man har trodd at en viktig virkningsmekanisme er blokkering av dopaminreseptorer i den mesolimbiske bane. Flere nye medikamenter har imidlertid en profil som taler imot denne hypotesen.
Første generasjon medikamenter kom på 1950- og 1960-tallet, mens de nyere ble introdusert fra 1980 (se tabell). Potensinndelingen refererer seg til evnen til å blokkere dopaminreseptorene i hjernen, ikke til hvor effektivt legemidlet er.
Høypotente legemidler kan doseres i form av noen få milligram, mens de lavpotente må doseres i hundrevis av milligram.

Ubehagelige, alvorlige bivirkninger

Dessverre er legemidlene beheftet med ubehagelige og til dels alvorlige bivirkninger.
Det klassiske og store problemet er påvirkning av deler av hjernen som kontrollerer den motoriske delen av sentralnervesystemet (som regulerer kroppens bevegelser). Slike uønskede effekter er blant annet skjelving, stivhet, rastløshet og tardiv dyskinesi (ufrivillige bevegelser, grimaser). Annen generasjons nevroleptika antas å forårsake slike bivirkninger sjeldnere enn de eldre legemidlene.
Utilpasse og nedstemte
Nyere nevroleptika har andre bivirkninger. Vektøkning er et særlig problem ved bruk av olanzapin, i en grad (1 kg pr. måned) som får mange til å slutte med medikamentet. Klozapin kan av og til gi granulocytopeni, slik at pasientene må følges opp med jevnlige blodprøvekontroller.
Mer generelt er en viktig bivirkning at pasientene føler seg utilpass og nedstemt (dysforisk). Det – og andre bivirkninger – fører til at mange slutter med medikamentene på egenhånd. Et ofte studert utfall i legemiddelutprøvninger på dette feltet er hvor mange som slutter å bruke medikamentet. Antakelig er det et følsomt mål for bivirkningsproblemet.
Etterlevelse og etikk
Opptil halvparten av pasientene følger ikke opp behandlingen på kort sikt. I et lengre perspektiv er det enda flere. Etterlevelse (compliance) er derfor en stor utfordring ved schizofreni.
Dette innebærer også en etisk grenseoppgang; hvor hardt skal man presse på for å få pasienter til å ta medisiner. Når er det en menneskerett å få prøve seponering, og når er det akseptabelt å tvangsmedisinere eller å bruke depotpreparater?
Resistens hos én av tre
Cirka en tredel av pasientene med schizofreni har liten eller ingen effekt av vanlige legemidler, og de har vedvarende dårlig funksjon.
En person beskrives som resistent (motstandsdyktig) dersom han eller hun, i løpet av de siste fem årene, ikke har hatt en tydelig bedring i symptomer etter to–tre runder med medisiner. Man må ha forsøkt to ulike legemidler i vanlige doser i minst seks uker. Nevrologisk ser det ut til at nevroleptika også hos disse pasientene blokkerer reseptorene i hjernen; hvorfor de ikke virker er derfor en gåte og tyder på at de nevrobiologiske teoriene om effekt ennå er svært ufullstendige.

Familiestøtte hjelper

IKKE-MEDIKAMENTELL BEHANDLING:  Familiene rundt pasienten med schizofreni er en viktig del av omsorgsnettverket, og fortjener systematisk støtte. Det går dårligere med pasienter som kommer fra familier med høyt nivå av skepsis, kritikk og fiendtlighet mot hjelpeapparatet.

En systematisk oversikt over forsøk der man har forsøkt å støtte familiene og dempe opplevelsen av frustrasjon viser at slik støtte forebygger tilbakefall og reinnleggelser.
Familiestøtte er også viktig for å bidra til at pasientene fortsetter å ta medisin.
Bør testes grundigere
Pasienter med schizofreni får nå ofte tilbud om kognitiv atferdsterapi i et forsøk på å styre tankemønsteret på måter som demper sykdomsaktivitet og stress.
Tiltaket må prøves ut grundigere før det er mulig å fastslå hva effekten egentlig er.
Tidlig intervensjon
Det har lenge vært argumentert i fagkretser for at det gjelder å komme tidlig til – oppdage pasienter før sykdommen har utviklet seg fullt ut og starte behandling da.
Seks små forsøk finnes med litt varierende resultater. Et stort dansk forsøk, blant personer med første gangs episode av schizofreni, viste god effekt av en såkalt integrert behandling, der pasienter fikk oppfølging fra et team, spesiell trening av sosiale ferdigheter, familieterapi og spesiell oppfølging med hensyn til medisinbruk.
Team, musikk og kunst
Såkalt assertive community treatment, der et tverrfaglig team har kompetanse til å følge opp pasienter 24 timer i døgnet 365 dager i året – har vist at det er mulig å holde pasienter utenfor sykehus, selv når vanskeligheter og kriser oppstår.
I noen former for psykoterapi brukes interaksjon ved hjelp av musikk som måte å kommunisere på. Noen forsøk  tyder på at det er mulig å hjelpe pasienter med schizofreni å bedre sin tilstand og funksjon.
Feltet burde absolutt utvikles videre. Det samme gjelder kunstterapi og andre måter å engasjere denne pasientgruppen på.
Dagsentra
Hjemmeboende pasienter med alvorlige psykiske lidelser trenger gode dagtilbud. Det foreligger imidlertid lite forskning der man har forsøkt ulike former for aktivitet og vurdert hva man kan oppnå for pasientene.

Schizofrenibegrepet står for fall

...klinisk kommentar

FREM TIL FORSKNINGEN som var knyttet til første episode psykose og første episode schizofreni skjøt fart utover 1990-tallet, har mye (det meste?) av forskningen innen dette feltet vært utført på en salig miks av mennesker som har hatt én ting felles: de har oppfylt de vide kriteriene til schizofreni på en eller annen måte.
Det meste av forskningen har vært i forhold til kronifiserte tilstander blant middelaldrende, innblandet FEP. Det har vært unge som gamle, kvinner som menn, ulike grader og typer av hallusinose og ulike grader av vrangforestillinger. Den store utfordringen fremover blir å knytte forskningen til bedre spesifiserte og «renere» pasientpopulasjoner; differensiert med hensyn til symptomatologi, alder, antall episoder, kjønn, varighet av psykose (behandlet og ubehandlet).
Står for fall
Schizofrenibegrepet står for fall: Vi vet at klinisk praksis innebærer behandling på basis av symptombildet mer enn diagnosen. Det gjelder både medikamentell behandling og andre tiltak som kognitiv adferdsterapi, musikkterapi, støttende psykoterapi, og psykososiale støttetiltak.
Genforskningen understøtter «enhetspsykoseteoriene» – det ser eksempelvis ikke ut til å være et skille i det genetiske bildet mellom schizofreni og affektive tilstander.
Medikamentforskningen har vist at det er begrenset nytte av antipsykotiske medikamenter. En viktig konsekvens er at industrien bør slutte å forske på «blandede utvalg», som vist ovenfor, og heller fokusere på bedre definerte undergrupper.
Mykere behandling
Forskningen på kognitiv adferdsterapi og musikkterapi er eksempler på at også de «mykere» behandlingsformene er forskbare, og innenfor området personlighetsforstyrrelser har man nå også klart å vise, eller bevise, nytte av psykodynamisk baserte tilnærminger.
Viktige fremskritt har også skjedd innenfor epidemiologisk forskning: Det er påvist en stor geografisk variasjon i forekomsten av schizofreni (i storbyer, blant annen generasjons innvandrere mm.), som igjen gir grunnlag for mer forskning på miljøets betydning.
Myten om at schizofreni har lik og stabil forekomst i alle samfunnslag er nå heldigvis knekket.
Mer i vente
Tidlig oppdagelse og behandling er et spennende område. Her er forskningen bare i sin spede begynnelse, men den har gitt løfterike resultater – blant annet i form av bedret prognose og færre selvmord ved tidlig oppdagelse.
En bedre utforsking av prodromalfasen er neste punkt på agendaen. Vi går spennende tider i møte.

Dette er legemiddeleffekten

«GAMLE» LEGEMIDLER:
En systematisk oversikt fra 2002 har oppsummert forsøk med det første nevroleptikum som kom på markedet, nemlig klorpromazin.
I 13 randomiserte forsøk, som omfattet vel 1100 mennesker, bedømte psykiatere bedring hos pasientene ved hjelp av skåringsverktøy. Man sammenlignet med placebo.
Om lag syv pasienter måtte behandles i et halvt år for at én pasient skulle oppnå en slik effekt (number needed to treat). På kort sikt reduserte klorpromazin andelen pasienter som var virkelig dårlige, eller som ble verre (fra 80 % til 66 %). Seks pasienter måtte behandles i inntil seks måneder for at én pasient skulle oppnå en slik effekt. Pasientmaterialene er trolig svært heterogene.
Effekten av et annet klassisk medikament, haloperidol, er oppsummert i en systematisk oversikt fra 2000 som omfatter vel 1000 pasienter. Også her var sammenligningen med placebo. Etter seks ukers behandling var andelen pasienter som psykiatere vurderte som tydelig bedre, fordoblet. Tre pasienter måtte behandles for at én ekstra pasient ble tydelig bedre. Etter 24 uker var tre ganger så mange blant dem som fikk haloperidol tydelig bedre.
Begge oversiktene dokumenterte også betydelige bivirkningsproblemer, både i alvorlighet og hyppighet.
«NYE» LEGEMIDLER:
For noen av de siste generasjons antipsykotiske legemidler synes det dokumentert at de hjelper flere enn de tradisjonelle midlene, i hvert fall på kort sikt. Dette er for eksempel dokumentert for klozapin, der 14 randomiserte forsøk med i overkant av 1000 pasienter viste at halvparten av pasientene ble noe eller mye bedre. Sammenligningen var med tradisjonelle midler, der 34 prosent ble noe eller mye bedre. Færre pasienter sluttet med klozapin enn med andre legemidler selv om de måtte ta blodprøver regelmessig for å overvåke mulige bivirkninger. Tilsvarende funn er gjort for risperidon.
For olanzapin, quetiapin og ziprasidon har systematiske oversikter ikke vist noen overbevisende forskjell i effekt sammenliknet med tradisjonelle midler.
Det synes klart at de nye nevroleptika har mindre tendens til å gi ekstrapyramidale bivirkninger. På den annen side gir de andre uønskede virkninger, blant annet endret spyttsekresjon, økt kroppstemperatur, kvalme, tretthet, vektøkning og forandringer i blodcellene. De enkelte legemidlene varierer i bivirkningsprofil. Mange pasienter plages av bivirkninger også med annen generasjons midler.
Det har i det siste vært knyttet stor interesse til et nytt medikament med en til dels annen virkningsmekanisme; aripiprazol (Abilify). 15 randomiserte forsøk med mer enn 7000 deltakere er oppsummert i en systematisk oversikt. Dessverre er forsøkene dårlig gjennomført med til dels svært frafall og svak datarapportering. Det synes ikke å være noen betydelig forskjell i virkning mellom aripiprazol og andre nevroleptika. Ett randomisert forsøk med 1600 deltakere virket mer lovende; og rapporterte at flere pasienter responderte på aripiprazol og færre var misfornøyd, enn i kontrollgruppen der folk fikk litt forskjellige medikamenter.
MEDISINER HELE TIDEN?
Systematiske oversikter viser at kontinuerlig bruk av antipsykotika i minst seks måneder reduserer sjansen for tilbakefall sammenliknet med ingen behandling. Med tilbakefall menes tydelig forverring (og ofte sinnsforvirring). Det foreligger også en oversikt over studier der pasienter som var stabile på klorpromazin, ble tilfeldig fordelt til å slutte med medikamentet eller ikke. Også denne viser at langtidsbehandling beskytter mot tilbakefall.
Åtte ulike oppsummeringer av forskningen viste at det ikke var noen forskjell mellom ulike typer av nevroleptika, mens én oversikt viste noe bedre resultater for klozapin og en annen for risperidon. Det er følgelig ikke godt å vite hva man skal mene på dette punkt.
Langtidsbehandling med medikamenter innebærer en avveiing mellom nytte (avslutning av behandling øker sjansen for tilbakefall) og skade (jo lenger behandling, desto flere alvorlige bivirkninger vil opptre).

Se www.dagensmedisin.no for referanser

Første generasjon antipsykotika:

Lavpotente
- Klorpromazin (Largactil)
- Klorprotiksen (Truxal)
- Levomepromazin (Nozinan)
- Amisulprid (Solian)

Overgang lavpotente-høypotente
- Proklorperazin (Stemetil)
- Perfenazin (Trilafon)
- Zuklopentixol (Cisordinol)
Høypotente
- Flupentixol (Fluanxol)
- Haloperidol (Haldol)
Andre generasjon antipsykotika:
- Klozapin (Leponex)
- Risperidon (Risperdal)
- Olanzapin (Zyprexa)
- Quetiapin (Seroquel)
- Ziprasidon (Zeldox)
- Aripiprazol (Abilify)

Listen er ikke nødvendigvis fullstendig

Temanummer Psykiatri, Dagens Medisin 30/07