Eksperimentelle tester og behandlinger for CFS/ME

Mats Reimer, barnelege i Mölnlycke og blogger i Dagens Medicin, Sverige

I DEN STORE svenske avisen Dagens Nyheter (1) ble det nylig rapportert at «Forskere har funnet tydelige forandringer i immunforsvaret hos mennesker med kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME)». Den vitenskapelige artikkelen «Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness» (2) er publisert i det helt nyetablerte tidsskriftet Science Advances.
Jeg er barnelege, og har ingen detaljert kunnskap om cytokiner, men så vidt jeg forstår, er dette en eksplorativ studie som målte nivåene på over 50 forskjellige cytokiner på omtrent 300 pasienter med CFS/ME. Pasientene ble deretter sammenlignet med 350 friske kontrollpersoner for å se om det var en endret immunrespons. Det var det ikke.
MATEMATISK? Men når de derimot valgte å analysere kun de pasientene som hadde vært syke i maksimalt tre år, fant de en oppregulering av mange forskjellige cytokiner (3), både pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske – hvis man kan foreta en slik forenkling.
De som hadde vært syke i mer enn tre år, hadde i stedet lavere nivåer, så da må det være matematisk ettersom det ikke var forskjell for hele gruppen, noe som ikke burde være overraskende. «We were surprised to find that the levels of so many cytokines were higher in short-duration cases than in healthy controls. Equally surprising was the observation that these same cytokines were lower in long-duration cases than in healthy controls».
HVORDAN? Man bør være kritisk til studier som ikke tester en på forhånd uttalt hypotese, og spesielt hvis materialet må bli brutt ned i undergrupper, for å få skue på p-verdienes stjernehimmel. Noen kaller denne typen studier for fiskeekspedisjoner. Hvordan kom de frem til konklusjonen om at tre års sykdom var en passende cut-off for å dele opp materialet?
Forskerne skriver at det hadde med rekruttering å gjøre, og det kan selvsagt være vanskelig å finne pasienter tidlig i sykdomsforløpet. De hevder også at timingen er basert på hvordan immunsystemet påvirkes av kroniske virusinfeksjoner: «A 3-year cutoff for early ME/CFS cases was used on the basis of feasibility of recruitment and longitudinal changes in immune profiles in persistent infections with West Nile virus, HCV and hiv». Men noen tre-årsgrense ved disse infeksjonene synes ikke å finnes.
BIOMARKØRER? Det er vanskelig å frigjøre seg fra mistanken at materialet muligens ble analysert flere ganger, med ulike tider av cut-off, og deretter publiseres dette der man fant målbar endring. I tillegg var tidspunktet for når sykdommen faktisk begynte, ikke helt tydelig definert: «Illness onset was defined as the date when a patient reported the onset of the clinical features that led to a later diagnosis of ME/CFS illness, rather than the date when a physician made the diagnosis of ME/CFS. Discrepancies were resolved by clinician consensus ratings after review of all available data».
Man kan i beste fall se på dette som en studie der hypoteser genereres, og deretter får slike hypoteser bli testet på en ny gruppe pasienter og kontroller. Min gjetning er at dette neppe vil føre til noen nyttige biomarkører for CFS/ME-diagnose, men jeg kan selvsagt ta feil.
PROBLEMATISK. Det er muligens også problematisk at flere av forfatterne av denne studien allerede behandler CFS/ME-pasienter med ulike medikamenter. Tre av dem; José G. Montoya, Nancy G. Klimas og Lucinda Bateman, er involvert i en behandlingsstudie, der pasientene får kosttilskudd og ADHD-medikamentet Ritalin (4).
Mer vanlig er det at CFS/ME-pasienter blir behandlet med antivirale midler eller antibiotika, selv om heller ikke dette har noen dokumentert effekt i dag. Martin Lerner, som sammen med Klimas og Bateman var medforfatter av den nye IOM-rapporten som vil endre navn på CFS (5), leter etter CMV, EBV og HHV-6, men også parasitten Babesia og bakterier som Mycoplasma, Borrelia, Anaplasma og streptokokker.
MERKELIG. I Norge prøver forskere i Bergen i stedet behandlinger som svekker immunforsvaret. De mener at revmatisme-behandlingen rituximab, som fjerner B-celler, har hjulpet CFS/ME-pasienter, og nå er det satt i verk en ordentlig dobbeltblindet studie i Norge.
Den samme forskergruppen ønsket å teste TNF-alfa-hemmeren Enbrel på CFS/ME-pasienter som ikke responderte på rituximab. Dette forsøket ble stoppet etter at to av de fire innledende pilotpasientene ble forverret (6). Rituximab er dyrt, og legene ved Haukeland universitetssjukehus vil nå undersøke om den mye billigere cellegiften cyklofosfamid fungerer på CFS/ME. At det blir gitt etisk godkjenning (7) for en så risikabel behandling, synes merkelig når det ikke finnes bevis for at pasientene har noe galt med immunforsvaret.
Ingen oppgitte interessekonflikter
Referanseliste:
1) http://www.dn.se/nyheter/vetenskap/ny-forskning-ger-hopp-for-de-kroniskt-trotta/
2) http://advances.sciencemag.org/content/1/1/e1400121
3) http://advances.sciencemag.org/content/advances/1/1/e1400121/F1.large.jpg
4) http://thesynergytrial.org/study-treatment.html
5) http://www.dagensmedicin.se/blogg/mats-reimer/2015/02/25/traning-hjalper-mot-kroniskt-trotthetssyndrom
6) https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01730495
7) https://helseforskning.etikkom.no/ikbViewer/page/prosjekterirek/prosjektregister/prosjekt?p_document_id=525361