Ser ingen effekt av screening

I forrige uke publiserte Mette Kalager, en tidligere leder av det norske Mammografiprogrammet, resultatene fra en studie blant 40.000 kvinner som hadde fått påvist brystkreft (1). Den viser at bare vel en tredel av dødelighetsreduksjonen på 28 prosent kan tilskrives selve screeningprogrammet.
Professor og direktør Peter C. Gøtzsche ved Nordisk Cochrane-senter i København er ikke overrasket.
- Kalagers resultater er som ventet, sier direktøren, som leder den nordiske grenen av Cochrane-organisasjonen. Den har som mål å bidra til informerte beslutninger om helsetiltak ved å utarbeide, oppdatere og fremme tilgang til systematiske oversikter om effekten av helsetjenester. Den norske delen av dette arbeidet har sin base i Kunnskapssenteret.
Mindre spredning
Målet med det norske Mammografiprogrammet var å redusere brystkreftdødeligheten med 30 prosent.
- Hvorfor er dødeligheten mindre enn man håpet på?

- Dette skyldes at mammografiscreeningen stort sett bare finner den brystkreften som kvinnen uansett ikke kommer til å dø av, altså den overdiagnostiserte. Screeningen bidrar ikke til å redusere avansert brystkreft - den som allerede har spredt seg. Dette ble blant annet rapportert fra forskere ved det norske Kreftregisteret allerede i 2006, sier den danske professoren.
Alvorlig feilslutning
Han mener at de norske forskerne i drøftingsdelen av den aktuelle artikkelen (2) gjorde en alvorlig feilslutning, da de konstaterte at mammografiprogrammet fungerte etter intensjonen. To år senere påviste omtrent den samme forskergruppen i en ny artikkel (3) at antall avanserte tilfeller av brystkreft økte da screeningen startet, et antall som forble høyere enn før screeningen startet, sågar åtte år etter.
– Dette resultatet var enda mer overbevisende om at screeningen ikke hadde forventet effekt, men forfatterne konkluderte annerledes, fordi de ikke så på absolutte tall, men beregnet den prosentvise andelen av all brystkreft, også den overdiagnostiserte, påpeker Gøtzsche.
- Kan økningen i avansert kreft i denne perioden skyldes at man ved screeningstart også fanget opp udiagnostiserte tilfeller fra årene før screeningen?
- Det spiller en rolle i begynnelsen, men ikke etter mange års oppfølgning. Heller ikke i USA, hvor man har screenet i mange år, har man kunnet redusere forekomsten av avansert kreft, svarer Gøtzsche, og viser til to amerikanske studier (6,7).
Han trekker også frem en av sine siste artikler fra Danmark (4), hvor det ikke var noen effekt av screening, og en annen studie av mortalitetstendensen i 30 europeiske land (5).
- Gøtzsche tar feil
Tidligere leder av det norske Mammografiprogrammet, og en av de norske våpendragerne for slike regelmessige undersøkelser, professor Steinar Ø. Thoresen, mener at Peter C. Gøtzsche tar feil når han påstår at hans forskergruppe burde ha tatt utgangspunkt i absolutte tall i den aktuelle studien (3).
- Det er vanskelig å sammenligne absolutte tall i en befolkningsstudie. For å kunne sammenligne to populasjoner, må man se på relative tall, og da fant vi blant annet at svulstene var mindre etter at masseundersøkelsene hadde startet enn før, sier han om Gøtzsches kritikk av studien.
Ble fulgt for kort tid
Steinar Thoresen har to hovedinnvendinger til Mette Kalagers studie:
- Kvinnene ble fulgt i gjennomsnitt bare 2,2 år etter at de fikk brystkreftdiagnosen. Dette er alt for kort tid til å vurdere effekten av mammografi. Forskerne har dessuten ikke tatt utgangspunkt i de individuelle dataene som foreligger i Kreftregisteret, men har kun sett på de områdene der kvinnene bodde - uavhengig av om de møtte til screening gjennom programmet eller ikke. I de fylkene der Mammografiprogrammet ennå ikke hadde startet, vet vi at 70-80 prosent av kvinnene har vært til privat røntgenundersøkelse av brystene. Dette utvanner Kalagers data fullstendig, påpeker Thoresen. 

Underlig
Han karakteriserer dette som to relativt alvorlige innvendinger til Kalagers studie. - Jeg synes det er underlig at The New England Journal of Medicine slapp gjennom denne artikkelen, sier Thoresen,
Han presiserer at han uttaler seg som tidligere leder av Mammografiprogrammet og professor ved Universitetet i Bergen, ikke som forskningssjef i GSK Norge.
Thoresen gjør et poeng av at det i artikkelen kommer frem at kvinnene ble fulgt i ni år, men dette var maksimumstiden. - Det som betyr noe, er gjennomsnittet, og her kommer det frem i resultatdelen at de i snitt er fulgt bare 2,2 år etter at de fikk diagnosen. Dette er alt for kort tid til å si noe sikkert. I et slikt lys er det faktisk ganske overraskende at mammografieffekten er så høy som ti prosent, sier Thoresen.

Referanser:
1) Kalager M, Zelen M, Langmark F, Adami HO. Effect of screening mammography on breast-cancer mortality in Norway. N Engl J Med. 2010 Sep 23;363(13):1203-10.
2) Hofvind S, Sørum R, Haldorsen T, Langmark F. [Incidence of breast cancer before and after implementation of mammography screening] Tidsskr Nor Laegeforen. 2006 Nov 16;126(22):2935-8. Norwegian.
3) Hofvind S, Sørum R, Thoresen S. Incidence and tumor characteristics of breast cancer diagnosed before and after implementation of a population-based screening-program. Acta Oncol. 2008;47(2):225-31.
4) Jørgensen KJ, Zahl PH, Gøtzsche PC. Breast cancer mortality in organised mammography screening in Denmark: comparative study. BMJ. 2010 Mar 23;340:c1241. doi: 10.1136/bmj.c1241.
5) Autier P, Boniol M, La Vecchia C, Vatten L, Gavin A, Héry C, Heanue M. Disparities in breast cancer mortality trends between 30 European countries: retrospective trend analysis of WHO mortality database. BMJ. 2010 Aug 11;341:c3620. doi: 10.1136/bmj.c3620. Erratum in: BMJ. 2010;341:c4480. LaVecchia, Carlo [corrected to La Vecchia, Carlo]
6) Fletcher SW, Elmore JG. Mammographic screening for breast cancer. N Engl J Med 2003;348:1672-80. 7) Esserman L, Shieh Y, Thompson I. Rethinking screening for breast cancer and prostate cancer. JAMA 2009;302:1685-92.

Tilbakeviser Thoresens kritikk

- Thoresen tar feil når han trekker frem en oppfølgningstid som ikke kan sammenlignes med andre studier. Når det gjelder hvorfor vi ikke har brukt individdata, er Datatilsynet rett adressat for kritikken.
Slik kommenterer førsteforfatter Mette Kalager Steinar Ø. Thoresens to hovedinnvendinger til en av hennes doktorgradsstudier. Kalager, som er under spesialisering i bryst- og endokrin kirurgi, gjennomførte studien sammen med blant andre direktør Frøydis Langmark ved Kreftregisteret. Langmark redegjør for øvrig for dette problemkomplekset i en kronikk i Dagens Medisin 15/10.
Fulgte dem fra de ble invitert
Steinar Ø. Thoresen innvender overfor Dagens Medisin at en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 2,2 år etter at kvinnene fikk brystkreftdiagnosen, er alt for kort tid til å vurdere effekten av mammografi.
- Vanligvis anslår man oppfølgingstid fra invitasjon eller randomisering, og ikke fra diagnose til død eller studieslutt. Oppfølgingstiden på 2,2 år kan derfor ikke sammenlignes med tall presentert i andre studier, sier Kalager.
Hun svarer på kritikken med å slå fast at kvinnene ble fulgt i nesten seks år etter at de ble invitert til screening. Hun mener at en gjennomsnittlig oppfølgingstid  på seks år er lenge nok for å kunne si noe om dødelighet.
Kalager gjør også et poeng av at dødelighetsreduksjonen var den samme i de fire prøvefylkene, Oslo, Akershus, Rogaland og Hordaland, for perioden 1995/1996-2005, med ti års oppfølgingstid, som den man fant i hele screeninggruppen.
- Hvorfor studerte dere ikke bare de kvinnene som faktisk møtte til røntgenundersøkelse?
- Hadde vi fulgt kvinnene som bare aksepterte invitasjonen, ville vi ha fått en selektert studiegruppe. Vi måtte derfor studere dem som fikk invitasjon til screening.
Datatilsynet krevde samtykke
Thoresens kritikk om manglende individdata besvarer hun med å fastslå at forskergruppen ikke hadde tilgang til å bruke individuelle data i studien.
- Dette satte Datatilsynet en effektiv stopper for fordi vi ikke fikk bruke individdata hos kvinner som ble invitert, men som ikke fikk påvist kreft ved screeningundersøkelsen. Når det er sagt, er det ikke sikkert at slike data ville ha gitt andre svar, sier Kalager, som lover å besvare innvendingene til hennes studie på vitenskapelig vis.

Stridens kjerne

Som ledd i sitt doktorgradsarbeid om brystkreft gjennomførte legen Mette Kalager en studie basert på kvinner mellom 20 og 84 år fra 1986 til og med 2005, hvorav 40.075 kvinner med brystkreft inngår.
Fordi Mammografiprogrammet ble innført trinnvis, var det mulig å etablere en kontrollgruppe av kvinner som ikke var invitert til Mammografiprogrammet (ikke-screeninggruppe) i samme tidsrom som programmet ble innført i de norske fylker fra 1996 til 2006. Disse to gruppene ble sammenlignet med to historiske grupper fra 1985 til 1996.
Man hadde altså fire grupper, en gruppe kvinner som ble invitert til screening, og tre grupper med kvinner som ikke ble innkalt til screening.
Det viste seg blant annet at for kvinner i alderen 50-69 år, ble antall døde av brystkreft redusert med 7,2 kvinner per 100.000 personår i screeninggruppen sammenlignet med en historisk kontrollgruppe. I ikke-screeninggruppen var reduksjonen på 4,8 kvinner per 100.000 personår ved brystkreft.
Kun en dødelighetsreduksjon på 2,4 kvinner per 100.000 kan tilskrives Mammografiprogrammet. Dette tilsvarer cirka en tredel (2.4/7.2) av den totale dødelighetsreduksjonen i perioden fra 1986 til og med 2005.
Dagens Medisin 15/10