Danskene har gode erfaringer med norsk HPV-test

Bjørn Westre, avdelingsleder, avdeling for patologi, Ålesund sjukehus

De vises blant annet til artikkelen ”NorChip-testen brukes som oppfølging” på dagensmedisin.no 8. februar. Da uttalte lederen av den danske arbeidsgruppen for de oppdaterte anbefalingene for screening av livmorhalskreft, patologen Beth Bjerregaard, blant annet at NorChips test PreTect HPV Proofer i Danmark kan brukes som oppfølging av celleforandringer som er usikre – ASC-US – eller lette – LSIL.

Den norske HPV mRNA-testen til NorChip har vært anbefalt i Danmark helt siden de begynte med HPV-test i sekundærscreening i 2007. Mens HPV DNA-test bare kan brukes hos kvinner over 30 år med usikre celleforandringer (ASC-US), kan HPV mRNA-test brukes både ved usikre og lavgradige celleforandringer (ASC-US og LSIL) uavhengig av alder.

DANSKENE HAR GOD ERFARINGER med den norske HPV mRNA-testen. De oppdaterte danske anbefalingene i 2012 opprettholder anbefalingen om bruk av HPV mRNA-test for disse indikasjonene. HPV mRNA-test inngår i hovedanbefalingen (screeningsalgoritmen som innebærer umiddelbar HPV-testing på funn i indekscytologisk prøve).

Det er mindre enn halvparten av alle danske kvinner med usikre og lavgradige celleforandringer som kan undersøkes med HPV DNA-test. Siden DNA-test ikke kan brukes hos kvinner under 30 år eller hos kvinner med LSIL, har 10 av 15 sykehus valgt HPV mRNA-testen til NorChip.

Det som er nytt i de danske anbefalingene er primærscreening med HPV DNA-test hos kvinner over 60 år og HPV DNA-test ved oppfølging etter konisering. I Norge er det så langt ikke gitt anbefalinger om HPV-test i primærscreening eller ved oppfølging etter konisering.

DET ER OGSÅ INTERESSANT AT NORGE er det eneste landet i verden som venter 6–12 måneder fra unormal celleprøve til HPV-test blir utført. Dette fører til at kvinner med høygradige celleforandringer og kreft får diagnose og behandling forsinket med 6–12 måneder. Kreftregisterets evaluering viser at omtrent 40 prosent av kvinnene ikke møtte opp til HPV-test som anbefalt.

Denne problemstillingen kan illustreres med at vår avdeling i fjor mistet en carcinomdiagnose hos en kvinne midt i 30-årene på grunn den norske screeningsalgoritmen (som er ”skreddersydd” for at DNA-tester kan benyttes ved LSIL). I 2007 stilte vår avdeling diagnosen ASCUS på en cervixcytologisk prøve fra denne kvinnen og anbefalte cytologisk kontroll med HPV-test om seks måneder. Kvinnen møtte ikke til kontroll, men i 2011 ble det etter en gynekologisk undersøkelse tatt biopsi fra cervix uteri som viste plateepitelcarcinom.

HADDE DET I NORGE VÆRT ANLEDNING TIL til å ”refleksteste” som i Danmark (Danmark anbefaler HPV-tester på funn i indeks cytologisk prøve), ville pasientens carcinomdiagnose kunne vært unngått. Cirka 20 prosent av platepitelcarcinomene i cervix uteri  påvises hos kvinner under 35 år, og over 90 prosent av plateepitelcarcinomene er assosiert med HPV16 eller HPV 18, ifølge enkelte studier.

VED BRUK AV HPV MRNA-TEST kan analysen utføres umiddelbart på celleprøvens restmateriale ved første funn av celleforandringer, slik de også gjør i Danmark. Bruker man HPV mRNA-test, er det altså ikke nødvendig å vente 6–12 måneder fra kvinnen får påvist celleforandringer til HPV-test utføres.  

Dersom de norske retningslinjene tilpasses mRNA-testen, vil de fleste kvinner med høygradige celleforandringer og kreft dermed kunne få diagnose og behandling 6–12 måneder tidligere enn med dagens praksis.

OVERLEGE DR. MED. KNUT HORDNES, leder i Norsk gynekologisk forening, påpeker i Dagens Medisin at ekstra celleprøve etter tolv måneder ikke er noen god erstatning for en dårlig HPV-test som ”Prooferen”.

I Danmark har man altså anbefalt oppfølging av en negativ mRNA-test med celleprøve etter 12 måneder, og mener dette er tilstrekkelig oppfølging.

I Norge har alle avdelingene som har benyttet PreTect HPV-Proofer i sekundærscreening anbefalt oppfølging med celleprøve 6–12 måneder etter negativ test hvis det er persisterende celleforandringer. Oppmøtet på denne testen har vært 77 prosent som er høyere enn oppmøtet til HPV-test etter indekscytologisk prøve (cirka 60 prosent). Kreftregisteret mener at denne kontrollprøven er uoffisiell og legger ikke vekt på denne i sin evalueringsrapport. De konkluderer med at det er ”tester med bedre egenskaper i sekundærscreening enn PreTect HPV-Proofer.”

PÅ EN STOR HPV-kongress i Berlin i fjor (poster), og en uke senere på en cytologikongress i Istanbul (muntlig framstilling) ble det presentert en studie fra Norge med tittelen ”HPV DNA versus mRNA testing in triage among Norwegian women”. De tre første forfatterene var de norske patologene med arbeidssted Oslo Universitetssykehus, Agnes Katrine Lie, Jon Lømo og Torill Sauer.

Studiepopulasjonen var 21.958 kvinner med indekscytologi på ASCUS-LSIL og uegnet prøve. Studien sammenliknet to DNA-tester (hc2 og Amplicor) og PreTect HPV-Proofer.

I denne studien var også kontrollcelleprøven etter 6–12 måneder ved negativ PreTect HPV-Proofer tatt med i evalueringen av testene (denne prøven som Kreftregisteret mener er uoffisiell)

Hovedkonklusjoner:

• Den observerte algoritmiske sensitivitet for alle tre testpopulasjoner var høy for alle aldersgrupper.
• Kvinner undersøkt med hc2 og Amplicor ble signifikant oftere henvist til kolposkopi og biopsi sammenliknet med PreTect HPV-Proofer.
• Økning i henvisningsrater for hc2 og Amplicor (27 prosent og 47 prosent) sammenliknet med HPV-Proofer synes ikke å redusere antall tapte CIN2+ kasus ved screeningsalgoritmen.
• PreTect HPV-Proofer kombinert med cytologi synes å være mer kost-effektiv i triage av ASCUS, LSIL og inadekvate cervix cytologisk utstryk enn begge DNA-metodene.

I ET NYLIG PUBLISERT TILSVAR til Kreftregisterets rapport av 8/12-11 skriver produsenten av PreTect HPV-Proofer (NorChip) på side 13 at ”vi har kontrollert Kreftregisterets resultater. Utregningene stemmer ganske bra, men Kreftregisterets algoritmebruk er feil og deres tolkning av resultatene har ikke grunnlag i de presenterte resultater.”

Overlege dr. med Knut Hordnes, leder i Norsk gynekologisk forening, har altså stor tiltro til Kreftregisterets rapport, denne tiltroen deles altså ikke av NorChip. Dette innlegget blir for omfattende hvis en skulle gå inn på alle detaljene i NorChips tilvar til Kreftregisterets rapport. Undertegnede kan likevel nevne at NorChip påpeker at Kreftregistert har ”funnet på” et tall for sensitivitet for cytologi ved tredje celleprøve til kun å være 60 prosent.

KREFTREGISTERETS EGNE REFERANSER viser at sensitiviteten i en tilsvarende setting er hele 97 prosent. Bruk av celleprøve ved oppfølging av kvinner med persisterende ASCUS/LSIL og negativ HPV-test er derfor trygt. Det er også celleprøver som er basis for hele Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft, og dersom vi ikke kan stole på en negativ celleprøve, kan vi like gjerne legge ned dagens screeningsprogram.

Undertegnede vil avslutte med å henvise til kloke uttalelser fra Frøydis Langmark, tidligere direktør ved Kreftregisteret. Hun hevder at et internasjonalt miljø utenfor Norden må gjøre en ny og uavhengig gransking av de omstridte HPV-testene. Dette ville være det mest tillitskapende. Det vil være det beste for landet at det blir slutt på krigføringen vi har sett i denne saken, og til det trenger vi en ”second opinion”.