Thomas Ramdahls blogg

De usynlige heltene

Denne artikkelen er mer enn fem år gammel.

Thomas Ramdahl

Thomas Ramdahl var tidligere administrerende direktør i Bayer AS. Han kom inn i Bayer via oppkjøpet av Algeta, som han var med å på bygge opp fra 2001. Før dette har han jobbet med ulike legemiddelprosjekter i Pronova og Norsk Hydro siden 1989 med et kort avbrekk innen petrokjemi. Thomas er utdannet sivilingeniør i organisk kjemi fra NTH og har en dr.philos. grad i miljøkjemi fra Universitetet i Oslo.

Vi må styrke kommersialisering av gode idéer, sier våre politikere. Men har de fullt ut forstått hva som skal til for å gjøre idéene gode nok til å kommersialiseres? Dersom Norge skal lykkes i å gjøre biotek til et solid bein å stå på i oljealderens retardasjon, kreves mer enn idéer og finanser.
Et sitat jeg stadig vil komme tilbake til er:
«Det er ikke alt vi politikere kan fikse, men vi kan aktivt og bevisst føre en politikk som gjør det lettere å lykkes. Det gjør regjeringen, sier Erna Solberg» («Riktig medisin for Norge», DN 18. juli 2015).


Gjør regjeringen det? Mange faktorer er viktig fra idé til ferdig produkt. Hvis vi forutsetter at finansieringen er til stede, er noe av det aller viktigste å ha de riktige fagfolkene på plass når det gjelder utvikling av nye legemidler.
Å bringe en idé frem til et ferdig produkt er en formidabel faglig utfordring som forutsetter samarbeid av en rekke fagpersoner og -områder. Det begynner som regel med oppdagelsen av en biologisk mekanisme som er årsak til eller som påvirker en sykdomstilstand. Dette skjer ofte i forskningsmiljøer som arbeider med basale mekanismer, og der sten legges på sten. Viktigheten av «grunnforskning» må ikke undervurderes da man i utgangspunktet ikke alltid kan forutse hva som kommer ut av den.
Enten det gjelder oppdagelsen av hjernens måte å fungere på og molekyler knyttet til dette, eller oppdagelsen av nye reguleringsveier i en celles livssyklus, så kan dette være det første avgjørende steg på veien mot et nytt legemiddel. La oss ta et eksempel innenfor den nå så «hete» immuno-onkologien.
PD-1, «programmed cell death protein 1» er en såkalt reseptor som finnes på overflaten av T-celler (de viktige drepercellene i vårt immunforsvar). Denne ble oppdaget og beskrevet av en japansk forskergruppe i 1994. Videre arbeid ledet av Gordon Freeman ved Dana-Farber Cancer Institute ledet i 2000 frem til en banebrytende artikkel i Journal of Experimental Medicine. Et viktig sitat inne i denne kompliserte artikkelen er «This raises the possibility that some tumors may use PD-L1 [som binder seg til PD-1] to inhibit an antitumor immune response». De kom altså på sporet av hvordan man kunne «slå på» kroppens eget immunsystem igjen for å bekjempe kreftceller. Kreftceller er ellers veldig flinke til å holde seg skjult for kroppens immunreaksjoner.
Disse oppdagelsene førte i sin tur til at en rekke legemiddelselskaper satte i gang arbeidet med å utvikle substanser, i dette tilfellet monoklonale antistoffer, rettet mot PD-1. Dette involverer en rekke fagdisipliner innen kjemi, molekylærbiologi, farmakologi, toksikologi, farmasi, klinisk immunologi, klinisk utvikling etc., alle med solid forankring i realfagene. Og det er disse som er de usynlige heltene: Mennesker som brenner for sitt fag og som sitter på store fagkunnskaper, som arbeider jevnt og trutt med høye kvalitetskrav i år etter år, men som sjelden er synlige for allmenheten. Utviklingen av et nytt legemiddel fra molekyl til medisin er en uhyre omstendelig prosess, og det ligger et ufattelig omfattende arbeid bak aviseroverskrifter som forteller om et nytt legemiddel for eksempel mot kreft.
I dagens eksempel er det altså PD-1 som er det kjemiske målet for legemiddelet. Hva slags molekyler kan man lage for å hemme dette? I verktøykassen av muligheter som forskningen har frembrakt over mange tiår, er det monoklonale antistoffer (mAb) som har pekt seg ut i dette tilfellet. Det finnes mange forskjellige måter å utvikle spesifikke mAb, og de første mulige kandidater ble frembrakt i laboratoriene til selskaper som Medarex og Organon. De første lovende forbindelser må så gjennom en omstendelig optimalisering for å finne den best egnede kandidaten som velges for videre utvikling.
Når man så har bestemt seg for en endelig utviklingskandidat starter et nytt omfattende og formelt løp. Den rette substansen skal produseres i nødvendige mengder, og på en slik måte at fremstillingsmetoden også kan benyttes i stor skala når prosjektet forhåpentlig lykkes tilslutt. Omfattende farmakologiske og toksikologiske undersøkelser gjøres så for å undersøke hvor stabil substansen er, hvordan den oppfører seg biologisk, først i cellekulturer og siden i kroppen (sirkulasjonstid, opptak i forskjellige vev, utskillelse etc) og om den har uheldige eller toksiske bivirkninger på noen organer eller generelt på organismen. Parallelt med dette utvikles det fysiske legemiddelet via den galeniske farmasien, det vil si på hvilken form legemiddelet skal gis til pasienten (løsning, tablett, kapsel etc.), og under hvilke forhold produktet kan transporteres og oppbevares. Den endelige produksjonen må planlegges og et produksjonsanlegg må være forberedt på en eventuell suksess.
Har kandidaten kommet gjennom alle disse hindrene, kan den kliniske utprøving i pasienter begynne. Dette er igjen en møysommelig, tidkrevende og kostbar prosess som også krever innsats av mange fagdisipliner, alt fra analytiske kjemikere, farmakologer og medisinere, til statistikere og vitenskapelige skribenter. Ett tett samarbeid med relevante sykehus og klinikere er her også avgjørende. Det potensielle legemiddelet går gjennom tre definerte faser der en først studerer hvordan substansen oppfører seg i kroppen og avdekker eventuelle bivirkninger i en økende dose, så prøves substansen ut i et mindre antall pasienter for å avdekke den terapeutiske effekten i relevante pasienter for tilslutt i den siste fasen å teste den ut på et tilstrekkelig antall pasienter for å kunne påvise en statistisk signifikant effekt av produktet. Et fagområde som er kommet til i den senere tid, er farmakogenomics der en undersøker om substansen har spesifikke effekter på undergrupper av pasienter med spesielle genetiske disposisjoner. Her er PD-1 hemmere et eksempel på behovet for slike spesialstudier, da ikke alle kreftsvulster har den rette genetiske sammensetningen for å kunne respondere på denne behandlingen. Utviklingen går mer og mer i retning av pasientspesifikk behandling.
Først når alt det ovenstående er på plass, alle snubletråder er passert, alle data er summert opp og sammenstilt av selskapets regulatoriske avdeling, og at resultatene viser en gunstig effekt i forhold til eventuelle bivirkninger, kan man søke legemiddelmyndighetene om markedsføringstillatelse for det aktuelle legemiddelet. Dokumentasjonen kan fort komme opp i en halv til en million sider. Finner myndighetene dataene gode og overbevisende, vil en slik tillatelse gis, og endelig kan pasienter få tilgang på en generell basis til det nye legemiddelet. Den immuno-onkologiske «revolusjonen» basert på PD-1 har altså tatt ca. 20 år fra et mulig mål i kreftcellen til de første legemidler foreligger på markedet.
Eksempelet over viser utviklingen slik den skal og må gjøres. Medarex og Organon var mellomstore legemiddelselskaper som senere er blitt kjøpt opp av henholdsvis Bristol Myers Squibb (BMS) og Merck (MSD) som har sluttført utviklingen av Opdivo og Keytruda, navnene på to nylig registrete PD-1 hemmere.
I legemiddelutvikling er det ingen forskjell i de formelle kravene til liten og til stor, alle selskaper må gjennom den samme utviklingen med de samme krav til dokumentasjon. God dokumentasjon fra starten er også viktig om man ønsker samarbeid med større aktører senere i utviklingsløpet. Den nye norske biotekindustrien må derfor ha tilgang til alle de fagdisipliner som er nødvendige for at en slik formell og forsvarlig utvikling kan finne sted.
Dersom Norge skal håpe på en stor og blomstrende biotekindustri som ett av de nye bena vi skal stå på fremover, må vi også ha tilstrekkelig tilgang på den nødvendige ekspertisen og de usynlige heltene som skjuler seg bak enhver ny etikett for nye og revolusjonerende legemidler. Her må det tenkes langsiktig og unge bør i mye sterkere grad stimuleres til å utdanne seg innen disse fagene. Kun ved en langsiktig og kraftigere satsing på real- og naturfag, kan Norge håpe på å ha tilstrekkelige ressurser tilgjengelig for en bred utvikling innen biotekindustrien i fremtiden.

Powered by Labrador CMS